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$亚盛医药-B(06855)$ 中山大学肿瘤防治中心张星教授团队在MDM2-p53抑制剂治疗实体瘤领域取得重要进展医脉通肿瘤科
2024年08月14日 18:07
近日，中山大学肿瘤防治中心张星教授团队在国际权威期刊《ESMO Open》上发表了题为"A first-in-human phase I study of a novel MDM2/p53 inhibitor alrizomadlin in advanced solid tumors"的研究论文。该研究首次评估了新型MDM2-p53抑制剂alrizomadlin（APG-115）在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效，获得了令人鼓舞的结果。
Alrizomadlin（APG-115）是亚盛医药自主研发的口服、高选择性的MDM2-p53抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，可通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性，在多种尚无标准治疗方案的实体瘤和血液肿瘤治疗领域具有广阔潜力。
作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂和潜在的中国本土研发First-in-class新药，多项alrizomadlin（APG-115）单药或联合治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究正在中国、美国和澳大利亚开展。
目前，alrizomadlin（APG-115）共获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的1项快速通道资格（FTD），为黑色素瘤；6项孤儿药资格认证（ODD），分别为胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、IIB-IV期黑色素瘤和神经母细胞瘤；和2项FDA授予的儿童罕见病资格认证（RPD），分别为神经母细胞瘤及视网膜母细胞瘤。
研究背景
抑癌蛋白p53与其负性调节蛋白MDM2之间的相互作用与众多肿瘤的发生发展密切相关。通过抑制p53与MDM2的结合，可恢复p53的功能从而达到抗肿瘤效果，是肿瘤治疗的重要策略。
研究设计与方法
这项研究是一项开放标签的单臂I期试验，入组标准治疗失败或无有效治疗的晚期实体瘤患者。Alrizomadlin按28天为1个周期，每周期的前21天隔日口服给药，探索剂量分别为100mg、150mg、200mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果
共有21名患者接受了alrizomadlin治疗，其中57.1%为男性，患者中位年龄为47岁（25-60岁）。Alrizomadlin的最大耐受剂量为150mg，推荐的II期剂量为100mg。Alrizomadlin常见的3/4级治疗相关不良事件包括血小板减少（33.3%）、淋巴细胞减少（33.3%）、中性粒细胞减少（23.8%）和贫血（23.8%）。药代动力学数据显示，alrizomadlin在100-200mg剂量范围内呈现出近似线性关系，并且与血浆中巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）增加有关，表明p53通路被激活。
在20名可评估的患者中，2名患者（10%）达到了部分缓解，10名患者（50%）病情稳定。中位无进展生存期为6.1个月，TP53野生型患者的无进展生存期显著长于突变型患者（7.9个月vs 2.2个月，P < 0.001）。在MDM2扩增且TP53野生型的患者中，总缓解率为25%，疾病控制率为100%。值得一提的是，研究中观察到alrizomadlin具有长期或延迟的抗肿瘤效应。一名患者在停药后肿瘤继续缩小，另一名患者在治疗32周后达到部分缓解。这种延迟效应可能与alrizomadlin的免疫调节作用有关。
未来展望
MDM2-p53通路是一个极具前景的抗肿瘤治疗靶点，目前全球尚无针对该靶点的上市药物。本研究中alrizomadlin在MDM2扩增和TP53野生型肿瘤中展现出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性。这些结果为后续研究奠定了坚实的基础，有望为晚期实体瘤患者带来新的治疗选择。Alrizomadlin不仅可以直接抑制肿瘤生长，还可能通过调节肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用，这为alrizomadlin与免疫检查点抑制剂联合使用提供了理论基础。
本研究的申办方是亚盛医药，中山大学肿瘤防治中心是主要研究中心。中山大学肿瘤防治中心张星教授、文习之副主任医生为该文章的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心张星教授、张力教授、亚盛医药翟一帆博士为该文章的通讯作者。
专家点评
MDM2基因在部分软组织肉瘤中尤其是脂肪肉瘤中频繁扩增，这些肿瘤的TP53突变率较低，且缺乏有效的化疗或靶向疗法。TP53-MDM2拮抗剂可能使这类患者获益，但是由于药物毒性反应及治疗窗较窄，目前国内/国际尚未有任何MDM2抑制剂获批上市。Alrizomadlin具有可接受的安全性特征，并在MDM2扩增和TP53野生型肿瘤中显示较高的治疗潜力（总缓解率为25%，疾病控制率为100%），对这类患者的治疗具有重要意义。
