在神经退行性疾病如帕金森病、路易小体痴呆和多系统萎缩症的研究中，α-突触核蛋白（α-Syn）聚集形成的纤维状结构一直是一个重要的研究主题。近年来，科学家发现，这些α-Syn纤维不仅与这些疾病的发生密切相关，而且它们的形态和结构可能会影响疾病的进展和病理特征。然而，尽管我们已经了解了许多关于α-Syn聚集的机制，具体这些纤维如何影响疾病，依然存在许多未解之谜。

为了揭开α-Syn的神秘面纱，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的周正洪教授团队通过冷冻电镜技术（cryo-EM）解析了它们的原子级结构，成功揭示了两种主要的α-Syn纤维形态——“棒状”和“螺旋状”，为理解α-Syn在神经退行性疾病中的毒性及其传播机制提供了新的视角，同时也为未来针对α-Syn聚集的药物设计指明了方向。文章Cryo-EM of full-length α-synuclein reveals fibril polymorphs with a common structural kernel 于2018年9月6日发表在Nature Communications 上。

α-Syn是一种内在无序的蛋白质，它能够自发聚集形成纤维状结构，称为“聚集体”（polymorphs）。这些聚集体不仅能够招募并转化其他正常的α-Syn单体，还能够在大脑中传播，引发神经退行性疾病。这一过程被称为“种子效应”（seeding），它是导致α-Syn在帕金森病、路易小体痴呆和多系统萎缩症等疾病中传播的关键因素。

不同形态的α-Syn纤维展现出不同的种子效应。在体外实验中，研究发现，某些α-Syn聚集体能够更高效地引发疾病相关的神经损伤，进而影响疾病的进展。然而，尽管科学家们已经研究了不同形态的α-Syn纤维在实验室中的行为，但这些聚集体的原子级结构差异却一直未被揭示。

在这项研究中，研究人员采用了冷冻电镜技术（cryo-EM）来解析α-Syn纤维的原子级结构，并成功识别出两种主要的聚集体形态：棒状（rod）和螺旋状（twister）。这两种形态的纤维原型共享一个共同的“核心结构”—— 一种弯曲的β-弓形结构。对于棒状纤维，能够清晰地看到60个氨基酸（L38-K97）形成了一个“希腊钥匙”形状的核心结构，而在螺旋状纤维中，仅有41个氨基酸（K43-E83）呈现有序结构，形成一个弯曲的β-弓形（图1）。这表明，尽管这两种纤维的结构有些不同，但它们共享相同的基本原纤维核心。

具体而言，棒状纤维和螺旋状纤维在各自的β-sheet原型之间的接触区域不同，棒状纤维的接触位点集中在NACore区域，而螺旋状纤维则主要集中在preNAC区域。这种差异不仅影响了纤维的整体形态，还可能在不同的神经退行性疾病中发挥不同的病理作用。

接下来，研究人员进一步通过细胞实验验证了aSyn纤维种子的病理相关性。他们使用了HEK293T细胞，这些细胞内源性表达与帕金森病相关的aSyn A53T突变，并通过FRET分析定量测量了细胞内聚集物的水平。即使在10nM的低浓度下，aSyn纤维种子也能诱导细胞内形成荧光斑点状的aSyn聚集物（见图2c）。

FRET信号显示，细胞内的aSyn聚集物呈剂量依赖性增加（图2d）。此外，研究还评估了这些aSyn纤维对PC12神经细胞的细胞毒性，发现500nM浓度下的aSyn纤维具有显著的细胞毒性（图2e）。这表明，研究中使用的aSyn纤维不仅能够作为种子诱导细胞内淀粉样聚集，还能引发细胞毒性反应。

上述内容中提及，研究发现aSyn纤维的两种多形态之间存在显著的不同。进一步通过比较冷冻电镜结构，研究人员发现棒状和螺旋状纤维的原纤维之间的接合界面有所不同。棒状纤维的接合界面由preNAC区域的氨基酸残基形成，而螺旋状纤维则主要由NACore区域的氨基酸残基形成。这些不同的接合方式可能是导致这两种纤维形态差异的原因。

棒状纤维的结构与几种与帕金森病相关的家族突变（如E46K、A53T等）有一定的关联。研究表明，这些突变可能会破坏棒状纤维的结构稳定性，而对于螺旋状纤维，则影响较小（见图3）。这为我们理解aSyn纤维在神经退行性疾病中的作用提供了新的线索。

这一研究不仅揭示了α-Syn纤维的多形态结构，也为我们未来在药物设计中的潜在策略提供了新思路。研究人员认为，针对不同纤维形态的药物可能有助于抑制α-Syn的聚集和传播，从而减缓神经退行性疾病的进程。

棒状和螺旋状两种纤维结构的形成与aSyn的特定区域—前NAC（preNAC）和NACore—的相互作用密切相关。研究表明，这些区域在纤维的形成中起着关键作用，这些区域不仅影响纤维的形态，还可能成为潜在的治疗靶点，通过阻止这些区域的结合，可能有效阻止aSyn的聚集过程，从而为治疗帕金森等神经退行性疾病提供新的治疗策略。

此外，研究还揭示某些突变可能减少棒状纤维的数量，并促进螺旋状纤维的形成，这一变化可能与患者的临床表现以及病理状态密切相关。因此，深入了解每种纤维多态性的生物学功能，将有助于我们理解其在神经退行性疾病中的作用，并为未来基于结构的治疗设计提供指导。

α-Syn蛋白的聚集是神经退行性疾病中的一个重要因素。研究通过冷冻电镜技术揭示了两种主要的α-Syn纤维形态：棒状和螺旋状。这些不同形态的纤维在结构上的差异，可能导致它们在疾病中的作用也有所不同。研究还表明，家族突变可能会通过改变纤维结构，加剧疾病的进展。这些发现不仅深化了我们对α-Syn蛋白聚集机制的理解，也为未来的治疗策略提供了重要的线索。

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