index_new5.html
../../../zaker_core/zaker_tpl_static/wap/tpl_guoji1.html
![]()
研究发现天然产物脓毒酸A具有免疫抗肿瘤活性，阐述了其阻断PD - 1信号传递的作用及分子机制
🎯天然产物脓毒酸A（PA）能阻断PD - 1/PD - L1信号传递，具有免疫抗肿瘤活性。研究人员对天然化合物库筛选发现PA的此作用，体内研究及T细胞效应功能检测也证实了其活性
🔍为探索PA阻断PD - 1信号的作用机制，研究人员合成生物素探针Biotin - PA，发现PA通过靶向SHP - 2阻断PD - 1抑制信号传递
🧪为进一步探索PA与SHP - 2的具体作用机制，研究人员结合多种技术，推测并验证PA结合于SHP - 2的特定结构域，且能阻断PD - 1与SHP - 2的相互作用
近日，由李洪林、朱丽丽、陶生策和肖伟烈团队共同合作，在Science China Life Sciences期刊上发表了题为Blocking the PD-1 signal transduction by occupying the phosphorylated ITSM recognition site of SHP-2的研究论文。该研究发现天然产物脓毒酸A (Pygenic Acid A，PA) 具有阻断PD-1/PD-L1信号传递的免疫抗肿瘤活性，并详细阐述了PA通过靶向于SHP-2的磷酸化ITSM识别域以阻断PD-1信号传递的作用机制及分子机制。该研究不仅为临床提供了结构新颖的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，为后续PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研发提供了全新的策略，还为天然产物的靶标识别提供了成功的范例。
鉴于天然产物具有低毒，来源广的优势，研究人员首先对本实验室内的天然化合物库进行了筛选，发现天然产物PA能够阻断PD-1信号的传递。在体内研究中，PA也显示出一定抗肿瘤活性。此外，在PD-1/PD-L1介导的T细胞效应功能检测体系中，PA依然能够逆转PD-1/PD-L1的抑制作用，恢复T淋巴细胞的效应功能。这些结果均表明天然产物PA能够阻断PD-1/PD-L1信号的传递，促进T细胞活化，发挥免疫抗肿瘤作用。该研究为PD-1小分子抑制剂的开发提供了全新并有效的化学实体。图1 天然产物PA基于PD-1/PD-L1信号通路的免疫抗肿瘤活性研究[1]
为了探索PA阻断PD-1信号的作用机制，研究人员合成了PA的生物素探针Biotin-PA。利用Biotin-PA，同时基于SPIDER靶标发现技术以及Pull down、DARTS等多重验证，研究人员发现PA是通过靶向于SHP-2以阻断PD-1抑制信号的传递。
图2 PA靶向PD-1下游信号分子SHP-2[1]
因此，为了进一步探索PA与SHP-2的具体作用机制，研究人员结合计算机分子模拟以及定点突变研究技术，推测并验证了PA结合于SHP-2的C-SH2结构域中的磷酸化肽结合口袋，而该结合口袋正是PD-1招募SHP-2的关键位点。因此，研究人员最后分别通过竞争性ELISA实验以及免疫共沉淀实验检测了PA对SHP-2与PD-1结合的影响。结果表明，PA能够阻断PD-1与SHP-2的相互作用。这也表明，PA阻断PD-1信号传递的具体机制是通过占据SHP-2的磷酸化ITSM识别位点。图3 PA干扰PD-1信号转导的作用机制概述[1]
研发稳定性高、生产成本低、可控药物代谢性质的PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有广阔的应用前景。但是，由于PD-1和PD-L1结合界面“平坦”的特点，研发靶向于PD-1或者PD-L1的小分子抑制剂仍然存在巨大的挑战。此外，未知的作用靶点以及不明确的作用机制也限制了天然药物的开发。而李洪林、朱丽丽、陶生策和肖伟烈团队共同合作的整个研究不仅为PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究提供了候选化合物，表明天然产物在免疫治疗的药物开发中存在巨大潜力，而且该研究也为整个天然产物的靶点识别提供了成功的范例。
李文杰、梅文义、江何伟、王洁、李晓莉为本研究的共同第一作者，通讯作者为李洪林教授、朱丽丽副教授、陶生策教授和肖伟烈研究员。[1] Li WJ, Mei WY, Jiang HW, et al. Blocking the PD-1 signal transduction by occupying the phosphorylated ITSM recognition site of SHP-2. Science China Life Sciences. 2024.供稿：李文杰
编辑：汤荣凡
华东理工大学/上海市新药设计重点实验室/李洪林教授课题组Li's Lab课题组网站：http://www.lilab-ecust.cn
