来源：雪球App，作者： TfR1lyxxx，（https://xueqiu.com/2693678800/301317513）
关注临床数据，尤其是关注免疫治疗临床数据的人都会发现，在免疫治疗当中，尤其是anti-PD-1的抗体免疫治疗当中。入组的病人往往都是按照PD-L1来分组，那么有没有想过为什么怎么分组？这样分组有什么好处？这样分组对每款anti-PD-1抗体都是最有效的吗？
那么要回答这些问题，我们首先要看看最先将这一分组运用发挥优势进而快速发展起来的药物K药Keytruda也就是帕博利珠单抗Pembrolizumab，K药实际上是第二款在PD-1靶点上取得重大成功的药物，但是现在却已经超越了先辈，独占高峰，登顶药王，那么他是如何超越他的前辈O药Opdivo也就是纳武利尤单抗Nivolumab的呢？这就要从PD-L1说起了，K药在落后O药几年进度的情况下，选择了在当时尚有争议的生物标志物筛选，即选择了在肿瘤表面表达的PD-L1作为标记物，通过它来帮助研究人员更有效的筛选出能接受免疫应答的患者。通过这一筛选方法帮助K药快速寻找到最适合自己的高表达PD-L1的病人，进而快速拿下了一系列本来进度较O药落后的适应症。K药也是FDA首次基于生物标志物批准的药物，虽然K药后续也开发了高微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）等用药marker但是PD-L1一直是K药最重要的marker之一，虽然O药后续也尝试用类似方法进行追赶，但是很多时候临床就是一步慢步步慢，弯道超车终究只是少数。
然而PD-L1的分组方式真的就是最正确的吗？尤其是在现在联用甚至多特异性抗体发展的当下，anti-PD-1抗体的作用还是一定依赖PD-L1来实现的吗？
首先让我们看看为什么传统观点认为anti-PD-1抗体的作用是依赖PD-L1来实现的, 传统观点认为PD-1作为一种重要的免疫抑制分子，PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合，抑制T细胞，逃避肿瘤免疫应答。Anti-PD-1抗体的作用就是阻断PD-1与PD-L1之间的结合，让免疫细胞得以保持活性，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤力。由此来看PD-L1的高表达确实是Anti-PD-1抗体能够发挥作用的关键，然而这就包括了全部的事实吗？
先看看现实世界的临床数据吧，在一项多中心临床试验CA209-003中，研究对象为多次治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并给予O药（纳武利尤单抗）治疗。结果显示，所有患者的5年生存率达到了16%。研究发现，患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关，例如，PD-L1表达水平超过50%的患者，其5年生存率高达43%。然而，令人意外的是，即使是PD-L1表达水平低于1%的患者，其5年生存率也达到了20%。更为重要的是，那些对O药治疗有响应的PD-L1＜1%患者，不仅总生存期显著延长，其持续缓解时间（DOR）也与PD-L1≥50%的患者相当。在国产PD-1抗体中类似的现象也屡见不鲜，ORIENT-11是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究。研究中发现主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类通路相关基因的高表达与患者更长的PFS或者OS显著相关。而对于PD-L1表达较低或者阴性的患者，如果其MHC-Ⅱ类相关基因高表达，则仍然能从联合治疗中获益。可见PD-L1在信迪利单抗治疗中大概率不是最合适的标志物。而在恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，君实生物的特瑞普利单抗，百济神州的替雷利珠单抗等也观察到了相似的现象，这表明PD-L1并不是是anti-PD-1抗体发挥作用的必要条件。
那么针对这一现象我们该如何解释呢？其实目前已经有了许多观点，很大一部分观点认为，anti-PD-1抗体结合的只是PD-1阳性的细胞，而PD-1阳性的细胞很大一部分正处于耗竭状态，那么什么是T细胞耗竭呢？T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指慢性感染或者癌症患者由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，体内T细胞功能丧失。疲惫的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。研究表明通过阻止PD-1等抑制性通路，这种耗竭是可以逆转的，至少部分逆转。当然PD-1阳性的细胞中耗竭T细胞只是一个子集亚群，耗竭T细胞的marker研究还有很多，如CD73，LAG3，TIM-3等，靶向这些通路的抗体都有逆转T细胞耗竭的潜力，同时通过这些靶点的靶向将其他细胞因子等促进T细胞活性的药物用类似ADC的概念的方式携带过来也是当下的热点，信达生物的IBI363和罗氏的PD1-IL2v都是类似的概念。当然看到这些靶点，想必很多人的第一反应都是康方生物的双抗，康方生物恰恰构建了一系列的PD-1+CD73/LAG3的双抗，可以预见这些双抗可能会对PD-L1阴性但仍会响应anti-PD-1抗体的患者通过逆转T细胞耗竭等可能的效应有着更好的效果。
图片来源：康方生物官网
写在后面，这篇文章属于较为学术的分析，仅作学术交流分享，不构成投资建议。K药后续也开发了一系列标志物试图扩大自己的适应症的同时挖掘自身的优势，K药算是第一个享受到生物标志物诊断红利的人，目前大多靶向PD-1的抗体仍在以PD-L1的老路前进，但是数据上已经开始慢慢体现出这条路分出的岔路了，希望中国企业可以发现更多更全面的标志物，挖掘出属于自身的优势。也希望可以和大家多多交流多多讨论，如果有什么写的不好的，也望大家见谅。
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