来源：雪球App，作者： 二郎山的叔，（https://xueqiu.com/1829203265/304040021）
$康方生物(09926)$ $默沙东(MRK)$ #打败药王# #帕博利珠单抗#
医路真心 zhu 晓东
这篇文章写得好，直接搬过来，希望作者别介意，真的写得好
开篇之前，先简单介绍三个试验，以便后面的对比分析：
Keynote-024研究：帕博利珠单抗 vs 含铂双药化疗 一线治疗 EGFR突变阴性 或 ALK重排阴性、且PD-L1 TPS≥50%的IV期非小细胞肺癌患者；帕博利珠单抗取得PFS和OS的显著获益。
相关结果已先后发表于NEJM、JCO等期刊（N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833；J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349）。
帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%人群中的mPFS为7.7月，mOS为26.3月。
Keynote-042研究：研究设计与024试验相似，只不过把入组的患者扩大至PD-L1 TPS≥1%的群体；即：帕博利珠单抗 vs 含铂双药化疗 一线治疗 EGFR突变阴性 或 ALK重排阴性、且PD-L1 TPS≥1%的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
相关结果已先后发表于柳叶刀、JCO等期刊（Lancet. 2019;393(10183):1819-1830；J Clin Oncol. 2023;41(11):1986-1991）。
帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%人群中的ORR为27.3%，mPFS为5.6月，mOS为16.4月；在TPS≥50%人群中的ORR为39.1%，mPFS为6.5月，mOS为20.0月；在TPS 1-49%人群中的mOS为13.4月（ORR和mPFS未公布）。
Keynote-042（中国研究）的结果发表于《International Journal of Cancer》（Int J Cancer. 2021;148(9):2313-2320）。在中国人群中：帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%人群中的ORR为31.3%，mPFS为6.3月，mOS为20.2月；在TPS≥50%人群中的ORR为40.3%，mPFS为8.2月，mOS为24.5月；TPS 1-49%人群的数据未公布。
在keynote-042研究的亚组分析中，我们可以发现帕博利珠单抗对TPS≥1%患者的获益，主要归功于TPS≥50%人群的贡献；而在TPS 1-49%人群中的获益并不明显。
图1.TPS 1-49%人群中的OS
随着TPS界值的降低，帕博利珠单抗的mOS、mOFS和ORR越来越低，OS和PFS的风险比值（HR）越来越高；甚至在TPS ≥1%的人群中，PFS的风险比值已经超过了1。
图2.不同TPS界值的亚组人群的结果
HARMONi-2研究：依沃西单抗 vs 帕博利珠单抗 一线治疗 EGFR突变阴性 或 ALK重排阴性、且PD-L1 TPS≥1%的IIIB-IV期的非小细胞肺癌患者。
昨天晚上，周彩存教授在世界肺癌大会（WCLC）上公布了试验的主要结果（PFS和ORR；OS数据尚不成熟）：无论是TPS≥1%的全人群、还是在TPS 1-49%的人群、或是TPS≥50%的人群，无论是鳞癌患者还是非鳞癌患者，无论是肝转移的患者还是脑转移的患者，依沃西单抗的PFS都明显优于帕博利珠单抗。康方生物的官方公众号发布了这个研究结果，详情链接：全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表
好。现在和大家分享一下我个人对HARMONi-2研究的一些理解。
（1）HARMONi-2研究 是一项科学、客观、高质量的研究。
HARMONi-2研究 客观地重现了帕博利珠单抗在这部分人群中的疗效结果，证明了试验结果的可靠性；依沃西单抗是在帕博利珠单抗充分发挥疗效潜能的前提下，战胜了它。
简单来说：基于真实世界的情况，HARMONi-2研究纳入了比keynote-042略多的TPS 1-49%的患者（57.5% vs 53%），HARMONi-2研究纳入了比keynote-042明显更多的脑转移的患者（19.5% vs 5%）（以上都是指帕博利珠单抗组的入组情况），然而HARMONi-2研究中帕博利珠单抗的疗效数据还是保持和keynote-042的疗效数据相近。
•HARMONi-2研究中：帕博利珠单抗在TPS≥1%人群的mPFS为5.82月、ORR为38.5%，在TPS≥50%人群的mPFS约7-8月左右（研究者没有汇报具体数值，根据生存曲线图估算的；如下图所示）
图3.HARMONi-2中TPS≥50%人群的PFS
•keynote-042研究中：帕博利珠单抗在TPS≥1%人群的mPFS为5.6月（全球人群）和6.2月（中国人群）、ORR为27.3%（全球人群）和31.3%（中国人群），在TPS≥50%人群的mPFS为6.5月（全球人群）和8.2月（中国人群）。
•keynote-024研究中：帕博利珠单抗在TPS≥50%人群的mPFS为7.7月（全球人群）。
（2）依沃西单抗：我不仅要在你的弱势人群中战胜你，更要在你的优势人群中打败你，实现真正意义上的全人群获益。
如前所述，根据对keynote-024和042研究的分析，我们可以发现帕博利珠单抗获益的优势人群是PD-L1 TPS≥50%的患者，而在TPS 1-49%的患者中获益并不明显。
HARMONi-2研究中：依沃西单抗不仅在TPS 1-49%的患者中战胜了帕博利珠单抗（HR：0.54；95%CI：0.37-0.79），更是在帕博利珠单抗的优势人群中同样取得胜利（HR：0.46；95%CI：0.28-0.75）。依沃西单抗在PD-L1 TPS≥1%的全人群中全面战胜帕博利珠单抗。
图4.不同PD-L1的PFS结果
（3）依沃西单抗：我绝不是免疫和贝伐珠单抗两个药相加那么简单的事，我是全新的结构，是完全创新的新药。贝伐珠单抗能用的地方，我不仅能用、而且更强；贝伐珠单抗不能用的地方，我同样安全高效。
众所周知，在肺鳞癌中，因为贝伐珠单抗可能导致致命的出血/咯血而被禁止使用；那么，按常理来说，依沃西单抗中包含了贝伐珠单抗的结构和生理作用，理论上来讲，鳞癌患者应该是依沃西单抗的弱势人群（或者是不适宜人群）。
但事实正好相反，经过结构改造的依沃西单抗，治疗鳞癌不仅安全，而且比帕博利珠单抗更有效。
HARMONi-2研究中纳入了高达45.5%的鳞癌患者，在这样一个对依沃西单抗来说可能是潜在弱势的人群中，依沃西单抗仍然取得更好的PFS结果（HR：0.48；95%CI：0.31-0.74）。
与此同时，在非鳞癌患者中，依沃西单抗同样战胜了帕博利珠单抗（HR：0.54；95%CI：0.36-0.82）。
也就是，依沃西单抗的胜利，与病理类型无关。
图5.鳞癌/非鳞癌的PFS
（4）包括肝转移、脑转移等各个亚组，依沃西单抗均优于帕博利珠单抗。
在亚组分析中，除了IIIB-C期的分组因样本量太小（每组仅十几例）而不足以展现获益趋势外，其他所有亚组均支持依沃西单抗：无论年龄、无论性别、无论体能评分、无论抽烟与否、无论是否存在肝转移或脑转移、无论病理类型、无论PD-L1表达水平。值得强调的是：这些亚组的疾病进展或死亡风险比值均在0.6或以下。
图6.亚组分析
（5）依沃西单抗：我不仅更优效，而且同样安全。
整体上而言，无论是全人群、还是鳞癌患者，两组中与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率基本相似。如前所述，依沃西单抗对鳞癌患者优效，但并没有明显增加TRAE。
图7.TRAE发生率
由于依沃西单抗兼具抗PD-1和抗VEGF，那我们就分开来看这两类的AE情况。
与免疫相关的不良事件（irAE），两组的发生率相似（事实上，依沃西单抗的≥3级irAE和严重irAE发生率略低于帕博利珠单抗）。
图8.irAE
因为帕博利珠单抗没有抗血管生成的作用，所以可能与抗VEGF相关的AE发生率，依沃西单抗高于帕博利珠单抗，而依沃西单抗此类AE的最高级别也只有3级；其中2例3级的出血是发生在非鳞癌患者、而不是鳞癌患者。
图9.可能与抗VEGF相关的AE发生率
当然，与没有抗血管生成作用的帕博利珠单抗去比较可能与抗VEGF相关的AE发生率，显然是有些不讲道理了；理论上应该和贝伐珠单抗相比，但目前也没有贝伐珠单抗单药一线治疗晚期非小细胞肺癌的III期研究（都有联合化疗）。事实上，贝伐珠单抗因为可能导致致死性的肺出血或咯血而禁用于鳞癌，而依沃西单抗不仅可以在鳞癌中安全使用，而且疗效还很好；从这一点来说，依沃西单抗的安全性已经无可置疑！
（6）两组的生活质量（无恶化时间）无明显差别。
图10.生活质量
总之，HARMONi-2研究是全球首个单药疗法对比帕博利珠单抗单药疗法取得显著阳性结果的III期临床研究，具有划时代的意义；国产生物医药技术的蓬勃发展让中国的患者可以优先用上全球最先进的疗法。@陈营长极品投资 @格雷-lyu @大隐无言 @长安曾为客 @大宸小媛 @TfR1lyxxx
