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疯狂的匹妥布替尼，阿卡替尼和泽布替尼在瑟瑟发抖?!
销售数据
随着礼来公布第二季度财报，凑齐了”四大”BTKi的销售数据。礼来的匹妥布替尼依靠经至少两线治疗（含BTKi和BCL2）的CLL/SLL（2023-12-01）以及至少两线（含BTKi）治疗的MCL（2023-01-27）两个适应症，2024Q2销售额达到了92.4M$，季度环比增速达到惊人的84.8%，按照这个速度今年销售额很可能接近5亿美金。得益于CLL/SLL庞大人群以及匹妥布替尼优异的后线疗效，匹妥布替尼短期看销售爬坡速度接近了泽布替尼，也说明经BTKi治疗的B系淋巴瘤的市场潜力巨大。
图1：各大BTKi销售数据
图2：二代/三代BTKi获批适应症以及销售数据
匹妥布替尼III期临床试验以及2024年重大里程碑和监管活动
礼来二季度更新了匹妥布替尼的III期试验信息，礼来真是技高人胆大（药好设计也很独特），这些III期试验的进度都非常快，看起来很快将进入到共价BTKi的主要市场，按照试验进度，预计2025年底FDA获批一线CLL/SLL，对阿卡替尼和泽布替尼的峰值造成冲击。但是，目前看匹妥布替尼不会那么顺利，我们结合礼来不久前刚刚公布III期试验登记信息与2024重大里程碑和监管活动信息，感觉匹妥布替尼应该是撞到墙了
1) BRUIN CLL-321二线及以上RR-CLL/SLL，刚公布的注册信息显示主要终点时间提前三个月到2023年8月，礼来在去年匹妥布替尼获得FDA加速批准CLL/SLL的时候就已经提到了该III期研究达到主要终点，并且顶线数据已经分享给了FDA，但是没有正式递交审评。同时礼来上周电话会议里公布的BRUIN CLL-321依然列在了III期试验的清单里，审评信息里也没有看到Pirtobrutinib在审。更让人意外的是Potential Key Events 2024里Regulatory Submission部分竟然也没有Pirtobrutinib RR-CLL/SLL信息。也就是说CLL-321虽然去年8月份就达到了主要终点，但是这个试验拖了将近一年半仍然无法递交。从去年ASH披露的匹妥布替尼单药治疗未经BTKi治疗的RR-CLL/SLL，以及在经BTKi和BCL-2治疗的CLL/SLL的数据，对比化疗的PFS HR值应该很低，那问题很可能出现在安全性上，因为随机对照的样本量实在太少了，单组才125例，FDA可能要求礼来做更长期的随访；当然，也不排除在疗效上出问题，过早的耐药以及与一代/二代BTKi出现交叉耐药。
图 3：去年RR-CLL/SLL加速获批时礼来递交了顶线数据给FDA
2）BRUIN CLL-313一线CLL/SLL单药vs.免疫化疗BR，明年1月份达到主要终点。但是样本量同样只有可怜的250例，预计这个试验会碰到BRUIN CLL-321类似的问题，就是监管机构要求礼来做更长期的随访。
3）BRUIN CLL-322 二线及以上RR-CLL/SLL固定疗程匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗vs. 维奈克拉和利妥昔单抗，这个试验从2021年9月20号开始，礼来总共启动了218家中心，至今入组还没有完成，试验主要终点推迟了半年到2026年4月。
4）BRUIN CLL-314 任意线CLL/SLL单药vs. 伊布替尼，这个试验很特别，入组人群是可以是未经治疗也可以是治疗过的CLL/SLL患者（Participants may or may not have already had treatment for their cancer.） 也就是一个试验要覆盖CLL/SLL全线治疗，而且主要终点是ORR，原来顶线数据是2028年3月，这次竟然提前到2025年2月，足足提前3年时间。登记信息显示这个试验7月份完成入组，也就是末例受试者入组半年多就要揭盲，礼来在两年半完成一个重大III期，难以置信。伊布替尼现在竟然这么不堪，一线CLL/SLL要让对手用ORR打败。如果FDA真的基于ORR的数据，给予匹妥布替尼加速获批，那对阿卡替尼和泽布替尼的峰值造成影响，泽布替尼可能相对好一点，毕竟有MZL/FL/WM这些差异化的适应症。当然这个试验要同时证明匹妥布替尼PFS上在一线和后线都优于伊布替尼，也不排除翻车的可能性。
5）BRUIN CLL-321 就是传说中的匹妥布替尼在RR-MCL里一挑三试验，这个试验也推迟半年，预计2025年底获得顶线数据。这个试验的问题在于对照组伊布替尼已经撤市，不知道后续如何沟通，而且匹妥布替尼要赢阿卡和泽布替尼，感觉难度有点大，所以这个III期试验翻车的可能性最大。
另外，有个比较有意思的是伊布替尼，阿卡替尼和泽布替尼都分别和BCL2的维奈克拉和Sonrotoclax联合做了一线CLL/SLL的III期试验，礼来看起来应该是不想在一线和维奈克拉联用，留着这个萝卜坑，会给谁呢？ $亚盛医药-B(06855)$
以下对图4简单总结
BRUIN CLL-321单药vs. IdelaR or BR, RR CLL(BTKi treated): Nov2023 => Aug2023
BRUIN CLL-313单药 vs. BR, 1L CLL: Jan2025
BRUIN CLL-322联合VR vs. VR, RR CLL: Oct2025 => Apr2026
BRUIN CLL-314单药 vs.伊布替尼, CLL: Mar2028 => Feb2025
BRUIN MCL-321 单药 vs. IAZ, RR MCL: Apr2025 => Dec2025
图4 2024Q2礼来更新的匹妥布替尼III期试验信息
图5 2024Q2礼来公布的III期试验和FDA在审药品
图6 2024Q2礼来公布的2024年全年重大里程碑和潜在监管活动
匹妥布替尼耐药
匹妥布替尼的独特之处在于它同时对野生型和C481S耐药突变型BTK都有很强的抑制作用，而C481突变是一代/二代BTKi常见的耐药突变，所以理论上来说匹妥布替尼的疗效要优于一代和二代BTKi。但是匹妥布替尼的问题在于，在RR-CLL/SLL的患者中观察到了许多非C481突变，例如T474和L528突变，恰恰是这些突变的产生和一代/二代BTKi的交叉耐药；如果匹妥布替尼在一线CLL/SLL也发生类似的耐药突变，那很可能限制匹妥布替尼在一线CLL/SLL的运用。这个很好理解，因为一旦一线用了匹妥布替尼，发生耐药以后一代/二代共价BTKi抑制剂大概率也是无效，那医生的选择就比较有限，而如果先用一代/二代BTKi，等耐药后，还可以用匹妥布替尼，毕竟匹妥布替尼的在BTKi经治的疗效优异。
所以，无论是AZ还是百济，压力还是挺大的，万一匹妥布替尼在一线CLL/SLL里不会产生与阿卡替尼/泽布替尼的交叉耐药，那匹妥布替尼将很快抢夺一线CLL/SLL市场，这也是为啥有海外机构预测未来匹妥布替尼能够占领60%的CLL/SLL份额（这个估计可能还是过于乐观，毕竟先用二代共价再用三代非共价看起来获益要更大）。百济目前的策略在于联合Sorontoclax以加强泽布替尼在一线CLL/SLL的地位，这个试验进度非常快；同时也快速推进BTK Degrader BGB-16673的开发，以覆盖全线CLL/SLL市场。而AZ目前只有阿卡替尼，阿卡替尼绝大多数的份额都在CLL/SLL上，所以AZ在弥补血液瘤管线上还是非常迫切的。
图7 Genomic Evolution and Resistance during Pirtobrutinib Therapy in Covalent BTK-Inhibitor (cBTKi) Pre-Treated CLL
图8：Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders
图9 BTKi resistance challenge
