来源：雪球App，作者： nephroJin，（https://xueqiu.com/7875228039/300650363）
摘要
- 从补体C3和C5切割产生的多肽片段C3a和C5a通过招募免疫细胞放大了免疫响应是大部分肾炎的机制.
- Pegcetacoplan治疗 C3G & IC-MPGN 患者的3期VALIANT研究达到了主要终点。
- Apellis&sobi预计将于2025 年向NDA提交 pegcetacoplan 治疗 C3G&IC-MPGN 患者的申请。
- Pegcetacoplan从C3G开始应该逐渐扩大适应症,如IgAN,LN(狼疮肾),AAV,APS等.
- Pegcetacoplan虽然在疗效上胜于Iptacopan,但Iptacopan的口服给药方式具有竞争力.
前言
关于Apellis和C3G我拖了整整一个月…期间@JZee @Spica 等老师不断给我施加压力
（
被push到瑟瑟发抖），让我不得不在3期VALIANT研究达到了主要终点这个节骨眼上补上这篇深度研究…
一直拖到现在的原因其实还是太难写了。我可以说内科疾病里鉴别诊断最难的是肾病及肾炎。但我作为一名Nephrologist，必须写的严谨且尽量让看官老爷们都能看得懂…
anyway，这篇深度研究我不光会讲C3G & IC-MPGN，而是把整个补体异常激活讲明白。
抗原、抗体、免疫复合物、补体
抗原
目前可将抗原定义为：能与T细胞、B细胞的抗原受体(TCR、BCR)结合，启动免疫应答、并且能与相应的免应答产物（抗体或效应细胞）发生特异性结合的物质。
通俗的说，抗原就是能够刺激机体发生免疫反应的物质。
抗原可以是外界的病原微生物，也可以是非病原微生物（花粉等），还可以是人体自身的组织（自身免疫性疾病）。
抗体
抗体是指人体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，化验单中我们看到的免疫球蛋白（Ig）就是抗体，抗体分为五类，分别是：IgM、IgG、IgA、IgE、IgD。
抗体具有多种的生物学作用，能够清除外来病原体；也能够导致疾病的发生，（如在特殊的环境下，IgE会介导炎症物质的释放，从而导致患者哮喘发作。）如抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体可做为诊断系统性红斑狼疮的证据。
免疫复合物
免疫复合物是抗体与抗原结合所得到的一种复合物，是由各种免疫细胞、吞噬细菌，病毒，致敏物质共同死亡后结合而形成的，所以又称抗原--抗体复合物。
它在正常情况下，体积小的免疫复合物被肾小球滤过排出，体积大的免疫复合物被巨噬细胞吞噬消灭，这是机体防御机制的一部分。
但在某些情况下，抗原与抗体在体内形成的免疫复合物，沉积于血管壁基底部，从而激活补体，被激活的补体，使补体系统系统发挥相应的作用。
补体
补体参与机体的抗感染防御反应及免疫调节的各个缓解，也可以导致器官损伤性反应。补体在抗体介导下的人体保护的过程中发挥“补充”作用，故被命名为补体。
在我们的血液中，补体就像一个巡警，时刻巡逻着我们的身体，准备对付病原体。然而，补体的目标并不是普通的病菌，那是抗体的工作。相反，补体系统的目标是与抗体结合的病原体，这就是肾炎的致病因素——免疫复合物。
补体系统的级联激活
补体系统的级联激活是免疫系统对抗致病性感染的关键机制之一。这是一个复杂的血浆蛋白网络，包括炎性多肽、蛋白酶以及整合膜受体等，以协同的方式一起发挥作用。补体系统一旦被激活，它将通过形成膜攻击复合体（membrane attack complex）的形式有效清除微生物。
补体级联的第一步是 C1q 与抗体结合。
Source: Ana Rita C et al., BioRxiv. 2020
经典补体途径启动:由免疫复合物(antigen+IgG)+C1 复合物结合，随后，其附着的 C1r/C1s 蛋白酶被激活，并裂解 C4 和 C2，生成 C4b2a（C3 转化酶）。 C3 转换酶将 C3 分解成 C3b，C3b 显示出先前隐藏的硫酯，与细菌表面共价结合。
source：medbullets
在这个过程中，从补体C3和C5切割产生的多肽片段C3a和C5a通过招募免疫细胞放大了免疫响应，它们又称为过敏毒素（anaphylatoxins）。
（这就是为什么C3G患者为什么血浆补体C3降低，而肾小球C3a，C3b等沉积的原因。后面会细讲）
肾炎的发生及补体的“补刀”
在肾炎发生时，免疫复合物会沉积在肾脏内，这时候补体就会像上面提到的一样免疫复合物+C1 复合物结合,开启免疫炎症反应，清除这些免疫复合物。
肾小球是球形的毛细血管网，沉积在肾小球的免疫复合物把补体叫归来进行“补刀”，引起免疫炎症导致血管壁破裂，使得蛋白质从尿液中漏出，这就是尿蛋白。尿蛋白可以被看作是补体在打击致病因素时的一个副作用。
在理想情况下，如果补体成功清除了免疫复合物，尿蛋白就有可能自愈，但实际上只有少数肾病患者能够自愈。由于免疫复合物数量众多，补体在肾炎患者体内会被大量消耗，严重时会出现“低补体血症”，这是肾脏疾病恶化的一个标志。
C3水平越低，肾脏组织的病理变化越严重，肾病的最终结局也越糟糕。此外，C3的水平还和狼疮性肾病的复发风险有关。在狼疮肾病患者病情缓解后，如果C3水平降低，这通常意味着肾脏病变处于活动期，疾病复发的可能性增大。
C3G & IC-MPGN
诊断
C3G大多数是以肾病综合征（泡沫尿、双下肢浮肿、乏力等）为诊断入院，入院后检查补体C3减低，肾穿光镜免疫荧光C3沉积为主确诊。
这病发病原因到现在还未确定，但10%-25% 与遗传有关。
预后很差，大部分患者10年内发展到ESRD，肾移植后复发率也特别高。
病理机制
补体旁路途径失调,C3a和C5a通过招募免疫细胞放大了免疫响应.也是上门讲过的内容,就不细说了.
source:Syeda Behjat A et al.,ACKD,2020
病理类型：
三种病理类型IC-MPGN(免疫复合物 MPGN-之前叫MPGN1),致密物沉积病(DDD-之前叫MPGN2),C3GN(C3肾小球肾炎-之前叫MPGN3)
治疗（参考KDIGO 共识）：
C3肾小球病的治疗原则 ：血压达标，优先选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）；对支持治疗后尿蛋白仍大于500 mg/24h，或近期血肌酐升高存在疾病进展的风险，或肾组织活检病理示中重度炎症的患者，建议使用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯作为初始治疗 ；如疗效不佳，可考虑使用依库珠单抗治疗；如治疗失败，可考虑联用其他补体靶向药物治疗。
补体抑制剂在Pegcetacoplan以前Eculizumab(C5抑制剂)为主。(参考中国补体相关性肾病诊断和治疗专家共识)
但随着Pegcetacoplan的3期VALIANT研究达到了主要终点,我相信在NDA申请通过之前,专家共识会先改变.
VALIANT大获成功
在之前与JZee聊VALIANT三期结果的时候我就说了:“三期终点uPCR改善的可能性很大。这个不用担心。”
第三阶段VALIANT试验,共招募了 124 名 12 岁及以上的患者。
第一批患者接受了长达 10 周的标准治疗筛选。 然后，他们被随机分为以下两个剂量组： 62 名患者给予每周两次皮下注射Pegcetacoplan+SOC(常规治疗,也就是糖皮质激素联合MMF)。 62 名患者皮下注射安慰剂+SOC，每周两次。
该试验的主要终点是第 26 周时uPCR(urine protein-to-creatinine ratio).(ps:不用在意Log-transformed ratio.这就是为了更好的统计把原始数据用对数转换变换成正态分布,对结果没有影响.)
UPCR的优势在于可最早发现微量的尿蛋白异常，比单独比对尿蛋白更敏感。
在为期26周的研究中，与安慰剂相比，Pegcetacoplan能有效降低的uPCR，达到了统计学意义上的这一主要终点。
Apellis 将负责该药在美国的 NDA 申请，然后sobi将负责该药在欧盟的监管申请。
Pegcetacoplan在其他肾炎中的应用
source:kidney international
2024KDIOG的补体在肾脏疾病中作用的报告(网页链接(24)00389-2/fulltext)会议讨论了肾小球微环境在补体反应中的作用，并确定了知识空白和研究重点。
补体营养引起的肾小球疾病。认知观点将罕见但典型的补体介导疾病（如非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和补体成分3肾小球疾病（C3G））与更复杂的多因素疾病进行了比较，在这些疾病中，补体激活可以在疾病负担方面扮演次要角色。补体在多因素疾病中的作用需要通过临床试验和补体生物标志物研究来验证。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎；APS：抗磷脂抗体；FSGS：局灶节段性肾小球淋巴瘤；IC-MPGN：免疫复合物膜性肾小球肾炎；IgAN，IgA肾病；IgAVN，IgA相关血管伴发炎肾炎；MN，膜性肾病；MPGN，膜损伤性肾小球肾炎；SLE，系统性红斑狼疮；TMA，血栓性微血管病。
除了C3G等经典疾病外，补体抑制剂在AAV和IgAN治疗中的作用也日益凸显
Pegcetacoplan从C3G开始应该逐渐扩大适应症,如IgAN,LN(狼疮肾),AAV,APS等.
Pegcetacoplan面临的竞争挑战
在不久的将来，将有多种针对补体系统的药物上市。药物效果很可能因潜在疾病过程和患者特定因素（如补体基因的遗传变异或针对不同补体成分的自身抗体的存在）而异，这将使精准医疗成为可能。其中最有可能成为Pegcetacoplan的竞争对手的有Iptacopan.
Iptacopan与Pegcetacoplan的比较.
诺华在欧洲肾脏协会（ERA）大会的晚期临床试验会议上公布了Fabhalta® (iptacopan)的III期APPEAR-C3G研究的6个月双盲结果。 与在支持性治疗基础上服用安慰剂的患者相比，在6个月时，接受Fabhalta治疗的患者的UPCR减少了35.1%（p=0.0014）.
在作用机制来看Pegcetacoplan抑制C3肯定是更彻底的.但Iptacopan在给药方式上口服从依从性和舒适性方面碾压静注的Pegcetacoplan.
因此在销售层面面对着如此大敌,能否有超预期的业绩也有待商榷.
C3G的患者数量太少,如果像上面所提到的补体抑制剂的市场天花板逐渐从C3G拓展到其他肾炎如LN,IgAN的话.成为年销10亿的“大片药物”也是有可能的.
财务数据
截至 2024 年 6 月 30 日，Apellis 制药公司的现金及现金等价物为 3.601 亿美元。 为了有足够的现金进行运营，该公司进行了一项金融交易，即对现有债务进行再融资，从 Sixth Street 公司获得高达 4.75 亿美元的非摊薄性信用贷款。 就其财务状况而言，另一个值得考虑的方面是，该公司已经通过获批产品创造了收入。 EMPAVELI/ASPAVELI 已分别在美国/欧盟和其他地区获准用于治疗PNH患者。SYFOVRE 已获准用于治疗AMD的GA患者，2024 年第二季度，EMPAVELI 的收入约为 2450 万美元，SYFOVRE 的收入约为 1.546 亿美元。 不过，它有可能扩大这种特殊药物的收入。 该公司每季度的现金消耗为 2.92 亿美元。 不过，该公司表示，手头的现金加上预期的产品收入，将足以支付预计的运营费用和资本支出.
风险
首先要考虑的风险是 VALIANT 3 期研究刚刚获得的积极结果， 预计 Apellis 公司将于 2025 年提交该药物的 NDA 申请，sobi将于 2025 年提交 MAA 申请。 我无法保证这两家监管机构是否会接受这些申请进行监管审查，也无法保证Pegcetacoplan最终是否会被批准用于治疗这些地区的患者群体。
其次需要考虑的风险是 SYFOVRE 和 EMPAVELI 迄今为止的销售额。 2024 年第二季度，SYFOVRE 在美国的净产品收入为 1.55 亿美元，季度增长率为 12%。 这里的风险在于，无法保证未来几个季度也能实现类似的增长模式。 但就 EMPAVELI 而言，它的销售才刚刚起步。 而且EMPAVELI的患者依从率高达 97%。
最后还需要考虑诺华的Iptacopan,口服给药方式即使效果稍逊于Pegcetacoplan,也还是具有相当大的竞争力.
结论
Apellis的Pegcetacoplan是一款优秀的药物。它将颠覆肾炎治疗模式,也会给亿万患者带来光明.从C3G逐步扩展战场至LN及IgAN,市场天花板绝不会仅限于10亿美元/年。 而且接下来的一年会有不断的催化剂出现.目前的价格不算高估.因此可以小仓位介入参与博弈.
