在GLP-1席卷八荒的力量下，医药企业手头要是没有能沾上减肥的资产，似乎就快要不容于时代。于是，卷完单靶卷双/多靶，卷完注射卷口服，卷完降幅卷降速，卷完用药卷维持，卷完减重卷增肌……如今终于卷到了天生适合长效给药治疗代谢疾病的siRNA头上。
有卧龙必有凤雏，这个领域的两家龙头企业$阿里拉姆制药(ALNY)$ 与$Arrowhead制药(ARWR)$ ，目前浮上水面的信号通路上的两个靶点INHBE与ALK7，各有一些早期进展、又仍有一堆不确定的问题，恰好形成了2x2的选项。我们不妨结合最近披露的结果，来看看这里面谁是《东邪西毒》、谁是《东成西就》？
（注：正因为这两部巨作的交织、争议、模糊、且都很伟大，故作此喻）
0. INHBE-ALK7信号通路
INHBE基因（Inhibin Subunit β E）主要在肝细胞中表达，过多热疗摄入导致的甘油三酯升高会显著上调INHBE的表达，其编码的蛋白通过二聚化形成一种TGFβ超家族的配体Activin E，进而激活表达于脂肪组织（特别是白色脂肪细胞）的受体ALK7（也称ACVR1c），二者结合后可激活下游的Smad2/3信号，导致脂代谢下降、脂肪堆积、胰岛素抵抗等恶性循环。
这条信号通路对于肥胖乃至心血管疾病的作用，已经有一系列遗传学证据，而靶向肝细胞和脂肪细胞的小核酸递送工具的成熟又提供了手段，因此靶向敲降INHBE和ALK7的siRNA药物就成了减肥大热背景下的显学。
1. INHBE siRNA
由于INHBE主要表达于肝细胞，正好发挥GalNAc靶向肝的能力，所以成为各家siRNA企业进入减肥领域的首选。
1）ARO-INHBE
Arrowhead率先领跑，早在去年ADA就公布了ARO-INHBE的临床前研究结果。在DIO小鼠模型中，9mpk的INHBE能实现约94%幅度的mRNA敲降，但减重效果远远不如Tirzepatide。（此外，有一说一后来Arrowhead在R&D webinar的披露略显鸡贼，只展示ARO-INHBE而刻意把Tirzepatide对照组全都拿掉，下图上半部分是6月ADA版本、下半部分是8月Webinar版本，在此对比，下文不再重复列出。）
从体重变化的构成来看，确实验证了INHBE调控脂代谢的作用，脂肪重量降低26%、肌肉重量没有下降甚至还有上升，与Tirzepatide同时减脂肪和肌肉截然不同，毕竟后者是以抑制食欲为主要的减重方式。不过坦率说，这样的减重幅度就算有不掉肌肉的优势，几乎注定了单药很难有临床价值。
除了减重，ARO-INHBE单药对于血糖调控也显著弱于Tirzepatide，更多还是作用于脂代谢。
至于联用方案，在DIO小鼠模型中，9mpk QW ARO-INHBE与低剂量0.14mpk QD Tirzepatide的联用，减重效果也只与高剂量0.21mpk QD Tirzepatide相当；在db/db小鼠模型中，每周9mpk ARO-INHBE+0.48mpk Tirzepatide确实比两个单药持续减重效果更好，提供了额外约15%的减重幅度，其中脂肪减重幅度约26%、但肌肉重量也比单药有额外下降，而在血糖控制方面依然显示不出协同性。
最后是在食蟹猴体内的敲降效率，在高剂量4.5mpk一针后大约敲降70%，在4周后第二针最多敲降到80%，至12周保持在大约70%水平。同样微妙的是，前后两次Arrowhead选择将中剂量3mpk和高低剂量1.5/4.5mpk分开披露（下图左右部分），而结合在一起可以发现，剂量从1.5到3敲降效率显著提升，而从3到4.5则并无显著提升。
在2024年底ARO-INHBE的临床1/2a期已经启动，第一部分针对肥胖受试者进行SAD和MAD剂量爬坡，第二部分则针对肥胖±T2D患者进行联用Tirzepatide的拓展试验。
2）WVE-007
紧跟在Arrowhead之后的反倒是$Wave Life Sciences(WVE)$ ，公司去年10月底R&D Day公布了WVE-007的临床前结果。
在DIO小鼠中，3mpk和10mpk的INHBE敲降效率都只能到75%左右，这远低于ARO-INHBE的94%；反而单次给药后就能带来显著体重降幅、4周后高剂量甚至能相对减重达到46.7%、其中脂肪减重40%且肌肉重量基本维持，这显著优于ARO-INHBE（体重绝对值完全看不到下降，相对减重也就19%、其中脂肪减重26%）。这使得WVE-007看上去至少有可能单药用于减重。
在与GLP-1联用的探索方面，WVE-007也有比ARO-INHBE相对更清晰的证据，一方面是单次给药作为Semaglutide的add-on能相比单药带来2倍的减重幅度扩大（4周从约9%到18%），另一方面是作为Semaglutide停药后的维持治疗能显著减少体重反弹。
WVE-007的IND申请于2024年12月提交，一期临床将于2025年一季度启动。
3）ALN-INHBE
Alnylam在INHBE的动作显著偏慢（后文详述他们明显更偏向ALK7），虽然2023年R&D Day就提及了这个靶点，直至2025年2月最新的R&D Day才又公布了一些临床前结果。
在敲降效率上，ALN-INHBE也是在75%左右，与WVE-007相近、而都低于ARO-INHBE。
在减重用药的策略上，Alnylam似乎比较直接地选择作为GLP-1停药后的维持策略（是不是就可以反推对于单药的临床价值不抱太大信心），在小鼠模型证明ALN-INHBE与低剂量Semaglutide联用，能有效降低脂肪重量、维持肌肉重量、从而最终减缓Semaglutide停药后的体重反弹。
2. ALK7 siRNA及脂肪递送系统
与INHBE不同，ALK7受体主要表达于脂肪细胞，所以ALK7 siRNA首先需要解决小核酸的脂肪递送问题。
1）ARO-ALK7与TRiM系统
Arrowhead的递送思路是用两种脂质配体结合在siRNA的正义链上，来实现靶向皮下和内脏脂肪的递送。
TRiM在两种脂肪组织的递送效率都得到一定的验证，包括皮下和静脉注射剂型，都能实现深度和持久的敲降，且递送的组织特异性较好。
具体到ARO-ALK7，在DIO小鼠模型中，3mpk QW皮下注射的ARO-ALK7，针对皮下和内脏脂肪的敲降效率分别为80%和41%（后者还是明显偏低了）；相比安慰剂能带来约39%的体重降幅，其中脂肪重量降低约50%、肌肉重量基本维持不变，这都比ARO-INHBE单药表现更好。
在与Tirzepatide对比中，3mpk QW ARO-ALK7与低剂量0.07mpk QD Tirzepatide联用的减重幅度与高剂量0.21mpk QD Tirzepatide相当，而ARO-ALK7单药依然无法与Tirzepatide单药相比；在减重构成方面，ARO-ALK7+低剂量Tirzepatide联用能比单药提供额外约23%的脂肪重量下降（ARO-INHBE是约26%），但与高剂量Tirzepatide单药差距不大（这里Arrowhead在2025年2月的symposia里又单独把下图里的高剂量Tirzepatide组全删了）。
最后是食蟹猴体内的敲降效率，又出现了略微妙的披露（下图上半部分是2024年8月webinar版本、下半部分是2025年2月symposia版本），3mpk剂量最多敲降94%且至26周依然能维持在75%水平，1.5mpk剂量最多敲降91%且至20周就反弹到45%，咱也不知道后披露1.5mpk是否意味着公司在平衡有效性和安全性。
ARO-ALK7已经取得澳洲临床许可，2025年一季度将启动1/2a期临床，方案与ARO-INHBE类似。
2）ALN-2232与AdipoLigand1
Alnylam在2025年2月最新的R&D Day首次正式披露其脂肪靶向递送系统，是利用一种与脂肪酸转运蛋白结合的小分子配体AdipoLigand1，在NHP单次皮下给药3mpk就可实现对ALK7的95%以上且持续的敲降，这明显优于2023年底披露的初级版本，看起来明显强于Arrowhead的TRiM（是否需要这样的敲降深度另当别论）。
与上文ALN-INHBE类似，靶向ALK7的ALN-2232在减重上似乎基本放弃单药策略，而是更保守地选择与一个未披露靶点的Gene X siRNA以及低剂量Semaglutide联用，作为增强和维持治疗，该联用方案能提供约45%的额外脂肪减重、肌肉重量增加、维持减重幅度和减缓反弹。
ALN-2232目前仍在IND-enabling，但Alnylam明确将在2025年推进它作为公司首个靶向脂肪的管线进入临床。
整体而言，siRNA公司在减肥领域的格局远未到能看清的地步。
笨鸟先飞的Arrowhead率先进入临床阶段，然而递送和敲降效率/单药与联用GLP-1的药效/以及后续临床的策略，都仍有不尽如人意之处；Alnylam的进度偏慢，策略也偏保守，都并未将减肥摆在较高的优先级顺位；INHBE乘肝靶向GalNAc之便，但似乎药效和起效时间都并不占优；ALK7靶点看似没毛病，又毕竟牵扯全新的递送系统……
这种感觉，就好像“香肠嘴”与“盲剑客”，哪个角色更出彩谁又说得清呢？
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