近40年的念念不忘有了回响。
2024年6月6日，Geron Corporation（Nasdaq：GERN，下文称Geron）宣布Imetelstat（商品名：Rytelo）获FDA批准用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。
低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）是一种血癌，随着疾病发展，患者会需要包含在贫血、疲劳等关键症状上逐渐强化的控制，这使得LR-MDS患者经常变得依赖红细胞输血，进而导致其生活质量降低与生存期的缩短。对于ESAs治疗失败患者，现有治疗方案仅限于特定亚群，因此临床上对于能够提供持续、长期独立的红细胞输血疗法存在未满足的需求。
而Rytelo是Geron花了33年时间潜心开发的一款“first-in-class”端粒酶抑制剂。也是首个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。自1984年端粒酶被发现以来，经过近40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法。Rytelo被行业媒体Evaluate列为2024年10大潜在重磅疗法之一。
01
“生命时钟”端粒酶
严格来说，提及端粒酶，还需将时间拨回20世纪30年代——也就是端粒的最初发现。彼时，美国遗传学先驱、两位诺贝尔奖得主Barbara McClintock和Herman Muller在试验中分别发现，玉米与黑腹果蝇的染色体末端非常稳定，不会在断裂后发生融合。与当时众多古典学素养良好的科学家一样，Muller取希腊语telos（结束）和meros（部分），将这一特殊结构命名为Telomere。
1961年，一位青年学者意外发现，细胞在体外培养时只能分裂有限次（50±10次），提出“细胞无法永生”的言论，打破了当时学界普遍认同的“细胞永生”观点，自此，科学界对细胞微观领域的探索便加快了步伐。10年后，美国学者提出了DNA复制不对称性问题，预测每次细胞分裂都会导致一条链上末端的染色体片段丢失，引入“末端复制问题”。
1984年，在对单细胞生物进行研究后，分子生物学家发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。
1990年，Calvin Harley、Futcher、Greider三位科学家联手，发现人类成纤维细胞在体外培养时，端粒会随细胞分裂缩短，且短端粒积累最终触发了“海夫利克极限”。
简单来说，细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。
其次，正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp（碱基对）。
细胞中存在一种酶能够合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。
自此，端粒加入可度量生命长度、聊衰老如何也绕不过去的“细胞生命时钟”队列。
当明确端粒酶构成后，1997年，由西班牙著名学者Maria. A. Blasco主导，全球首个端粒酶编辑模型小鼠诞生，且随后被广泛运用于多项研究中。
2009年10月5日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会宣布将2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Elizabeth H.Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。
其中，Blackburn和Szostak发现端粒的一段特殊DNA序列能使染色体不被降解，而Greider和Blackburn则找到了帮助端粒合成的分子——端粒酶。他们的发现阐明了端粒酶的作用——使端粒的长度和结构得以稳定，从而保护染色体。与此同时，端粒和端粒酶不仅与染色体的特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的衰老与损伤、癌症的发生等方面。
02
几易适应症
1990年，Geron由干细胞、细胞衰老和端粒酶研究的先驱Michael West和当时Kleiner Perkins Caufield& Byers合伙人、知名风险投资家Alex Barkas在特拉华州成立，并于1992年、1993年、1994年、1995年分别完成A、B、C、D轮融资。
1996年，Geron成功在纳斯达克上市，2009年度诺贝尔生理学或医学奖的3位获奖者，以及美国知名生物学家Leonard Hayflick（正是由他提出了“海夫利克极限”）均成为公司当时的科学顾问。
随后，像典型的科研成果转化型企业一样，Geron也走上了并购之路。1999年，Geron收购Roslin Bio-Med和核移植技术；2002年，公司从Lynx Therapeutics收购磷酸酯化学IP资产。
2003年，Geron开发了与端粒酶的RNA模板结合并竞争性抑制端粒酶活性的寡核苷酸；2004年，从Argos Therapeutics（原Merix Bioscience）获得独家授权，利用端粒酶作为抗原研发树突状细胞治疗性癌症疫苗。2005年，Geron通过使用脂质修饰增强了这一端粒酶抑制剂的效力，Imetelstat由此诞生。因此，Imetelstat本质上是一种脂质偶联的13-mer寡核苷酸。
Imetelstat能够与人端粒酶（hTR）的RNA模板区域结合，从而抑制端粒酶的活性，并阻断端粒的结合过程。研究表明，在骨髓增生异常综合征及某些恶性肿瘤的干细胞和祖细胞中，端粒酶的活性和人端粒酶逆转录酶（hTERT）的RNA表达均有所增加。非临床实验显示，Imetelstat治疗能够减少端粒长度，降低恶性干细胞和祖细胞的增殖速度，并诱导细胞凋亡。
此后相当一段时间内，Geron在探索Imetelstat的同时，也分出精力进军干细胞领域。然而，在2011年，随着公司因商业原因放弃干细胞疗法，Imetelstat再度汇集了市场目光。只是这次，Imetelstat在治疗乳腺癌的2期临床中失败，导致公司股价直接下跌56%。
及时止损成了关键。Geron同时停止了Imetelstat的一项非小细胞肺癌试验，该试验中，Imetelstat作为单药使用。公司特此研究了端粒较短（染色体的保护末端）的肿瘤患者，发现该亚组中（共19名患者）服用Imetelstat的患者病情进展比服用安慰剂的患者慢。这为Imetelstat后续的研发奠定了基调：Imetelstat作为单药，旨在抑制负责延长端粒的酶，从短端粒开始，让药物抢占先机，将使药物更容易杀死肿瘤细胞。
Imetelstat的非小细胞肺癌、胶质瘤等临床试验均以失败告终，Geron在适应症选择上还需改变策略：要让产品落地，Geron决定先将研发重点转向血液瘤。不过更重要的是，寻找一个强大的商业合作伙伴。
03
命途多舛，触底反弹
2014年11月13日，Geron与Janssen Biotech, Inc.签订共同研究及授权协议，开发与商业化imetelstat在全球肿瘤学的适应症，包括：血液骨髓恶性肿瘤及其他人类治疗用途。
2014年11月13日，Geron与强生旗下杨森制药就Imetelstat达成了交易总额高达9.35亿美金的全球战略合作，旨在共同推进开发和商业化工作。合作期间，Imetelstat针对骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）分别开展了2期研究。然而，杨森制药的加入依旧没能挽回临床数据。两项研究的结果并未达到强生的预期，双方于2018年终止了这项合作。
2023年1月，Geron报告了IMerge关键3期临床试验的积极顶线结果，该试验评估了Imetelstat在TD LR-MDS（输血依赖型低风险骨髓增生异常综合征）患者中的疗效，并指出试验达到主要终点和关键次要终点，研究结果于2023年12月刊登于《柳叶刀》。
这一随机双盲，含安慰剂对照的临床试验在低和低中风险MDS患者中评估imetelstat的效力和安全性，这些复发/难治性患者依赖输血，并且对促红细胞生成剂耐药或不耐受。试验结果显示，在接受治疗8周时，Imetelstat中39.8%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为15.0%（Rytelo：39.8%，95% CI：30.9–49.3；安慰剂：15.0%，95% CI：7.1–26.6；p<0.001）。在24周时，Imetelstat组中28.0%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为3.3%（Rytelo：28.0%，95% CI：20.1-37.0；安慰剂：3.3%，95% CI：0.4-11.5；p<0.001）。
在对接受Rytelo治疗并达到≥8周RBC-TI患者的探索性分析中，Rytelo组血红蛋白中位增幅为3.6g/dL，安慰剂组为0.8g/dL。在关键MDS亚组中均观察到具有临床意义的疗效结果，无论患者的环状铁粒幼细胞（RS）状态、基线输血负担和国际预后评分系统（IPSS）风险类别如何。
在IMerge试验中，Rytelo展现良好的安全性特征，患者出现的血小板减少症和中性粒细胞减少症通常可控制且持续时间短。
总体来说，Imetelstat显示出显著更高的红细胞输血独立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Rytelo治疗的患者中持久维持，8周应答者和24周应答者的RBC-TI中位持续时间分别约为1年和1.5年。
不过，这份答卷并未让所有端粒酶领域的关注者满意。
首当其冲的，便是FDA简报文件对Imetelstat治疗骨髓增生异常综合征的可批准性提出了质疑。
首先，在次要终点方面，IMerge 3期临床试验并未显示Imetelstat对其他次要终点有好处，包括完全缓解、部分缓解、总体生存率和红细胞系血液学领域的改善。FDA声称这些发现不支持Geron声称端粒酶抑制剂Imetelstat可以改善病情。
其次，Imetelstat仍然存在疗效缺陷。尤其令人担忧的是，两例肝酶升高符合海氏定律的实验室定义，表明患者存在致命的药物性肝损伤风险。此外，响应时间和潜在毒性也为Imetelstat的上市埋下隐忧。
戏剧性的是，2024年3月14日，美国FDA就Imetelstat根据IMerge 3期临床试验的结果召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，最终委员会以12：2的投票结果赞成Imetelstat的临床益处大于风险，消息公布次日，Geron公司股价暴涨92%。同年6月6日，RYTELO（Imetelstat）成功获批，比此前设定的PDUFA日期提早了10天。也就是说，FDA判定Imetelstat的整体益处大于风险。
根据使用指南，注射用Rytelo为不含防腐剂的白色至灰白色或淡黄色冻干粉末，提供47mg和188mg两种单剂量规格的小瓶包装，并推荐每位患者使用Rytelo的剂量为7.1mg/kg，应通过静脉输注的方式，在2小时内完成，每4周进行一次。
据 Visible Alpha 估计，Rytelo在到2035年销售额可能达到峰值21亿美元。
04
端粒酶药物的其他可能
除了低风险骨髓增生异常综合征（MDS），Geron还在开发Imetelstat用于治疗其他髓系血液系统恶性肿瘤，如骨髓纤维化（MF）。据统计，美国约有1.3万名MF患者，每年报告约3000名新发病例，约有70%的患者被归为中-2风险或高风险，对于JAK抑制剂治疗无效或耐药的患者，尚无药物获批用于后续治疗，因此存在显著的未满足医疗需求。
Geron开展的IMpactMF3期临床试验正在评估Imetelstat治疗中-2风险或高风险骨髓纤维化（MF）患者，这些患者接受JAK抑制剂治疗后复发或对JAK抑制剂耐药，称为复发/难治性MF患者，该研究以总生存期（OS）作为主要终点。2024年8月，该试验完成约70%患者入组，基于目前对试验中入组和事件（死亡率）的计划假设，Geron预计IMpactMF研究的OS中期分析可能在2026年初进行，最终分析可能在2027年初进行。
Geron在研管线
全球范围内，除了Rytelo，还有多款同样靶向端粒酶的在研药品处于临床前与临床阶段，分别针对不同适应症。
全球端粒酶在研管线，动脉网不完全统计
其中，进展最快的Ultimovacs ASA（下称Ultimovacs）于2024年8月6日，宣布其UV1 治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的 FOCUS II 期临床试验（NCT05075122）的顶线结果。然而，数据显示，该研究未能达到其主要和次要终点。
这可能更加凸显出Rytelo上市的重大意义。
“对于输血依赖的较低风险MDS伴贫血患者，治疗选择很少，并且经常循环使用现有治疗方法，Imetelstat的批准可能会改变我们的实践。”Moffitt癌症中心的共同研究者Rami Komrokji博士在Geron公司的批准公告中说，“无论环形铁粒幼细胞状态或高输血负担如何，Imetelstat均带来获益，包括持续和持久的输血不依赖（TI）和血红蛋白水平增加，而且安全性可管理。患有这种疾病的患者的治疗目标是不依赖输血，在imetelstat获批之前，这对许多患者来说都是不可能的。”
更重要的是，经过40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法，而先驱能为众多后继者开辟一条全新的道路。
本文来自微信公众号 “动脉网”（ID：vcbeat），作者：宁晨，36氪经授权发布。
