来源：雪球App，作者： 大宸小媛，（https://xueqiu.com/5777938784/304369045）
ESMO 2024：HER2/CD28/CD3三抗被TEAEs、ADA、ORR三杀
原创 Tabella
2024年09月12日 07:40 四川Sanofi是唯一把TAA/CD28/CD3三抗推上临床的MNC公司，总共布局了两款基于TAA/CD28/CD3的三特异抗体，分别靶向HER2(SAR443216)和CD38(SAR442257)，两个项目在Sanofi 2023 Q4财报PPT中披露被放弃临床开发，当时的解释是基于初步临床结果分析而做出的决策。ESMO 2024会议摘要公开，业界才得以窥见HER2/CD28/CD3项目的真实情况，通过摘要内容分析，Sanofi暂停该项目临床开发的原因就很容易理解了，下面笔者先给大家分享摘要的核心内容，最后笔者会具体分析这个项目在选题立项和分子设计上存在的诸多问题，一句话总结就是HER2/CD28/CD3死的一点也不冤。
SAR443216临床方案设计
SAR443216是2021年08月进入临床，在临床I期期试验（NCT05013554）剂量递增队列中，SAR443216通过静脉注射，每周递增剂量给药，有2周的预先给药期（DL 18–720 ug）或 3 周的预先给药期（DL 480–900 ug），在9个剂量水平上，用于成年 HER2 阳性（免疫组化 1+、2+ 或 3+和/或 HER2 激活突变）转移性实体瘤患者。主要终点是DLTs、治疗中出现的不良事件（TEAEs）、严重不良事件等。次要终点是疗效、药代动力学和ADA。
SAR443216安全性
截至 2024 年 3 月 6 日，40 名患者接受了 SAR443216给药，每个剂量水平至少有 3 名患者，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌。在 2 周预先给药的 DLs 中观察到 3例剂量限制性毒性（DLTs）（1 例心脏衰竭在 180 ug剂量，2 例转氨酶升高在 720 ug剂量）。所有 DLs 中最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）是CRS（50% 所有级别1-2 级），丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（分别为 32.5% 和27.5% 所有级别，15% 和 12.5% 3-4 级），以及发热（35%；所有级别 1-2 级）。只有 1 名患者因不良事件（AE）停止治疗（出现 2 级心脏衰竭的DLT 患者）。除了疾病进展外，没有观察到 5 级 TEAEs。SAR443216 的最大耐受剂量未达到。
SAR443216抗肿瘤活性和PK-PD
没有观察到客观反应（ORR=0%），疾病控制率为 35%（40名患者中的14 名）。在探索的剂量范围内，药代动力学（PK）大多与剂量成比例，终末半衰期（T1/2）为 1-2 天。静脉注射后观察到中等免疫原性（大约 20%，28 人中有 6 人）的抗药物抗体（ADA）。每次输注后均观察到INFγ 和IL2的短暂增加。
SAR443216问题分析
一、靶点没选好
HER2这个靶点基本上是不太可能直接用来做TCE的，至少不可能是传统TCE设计。SAR443216之前，Glenmark在2016年将GBR-1302(HER2/CD3)推到过临床I期，2018年还将GBR-1302大中华区开发权益授权给了和铂医药，首付款具体多少未披露，合同潜在总金额1.2亿美金。2019年05月GBR-1302临床终止，总共入组了36例病人。2018年的ESMO会议上，GBR-1302释放过临床数据，剂量爬坡的过程中出现两例DLT，分别是100ng/kg剂量下出现心脏左心室射血分数降低和500ng/kg剂量下出现4级CRS。然后就没有然后了，无声无息的消失了。至于原因嘛，大概就是TCE典型的治疗窗口没打开，剂量未达到有效治疗剂量前，毒性就无法耐受了，而且这个毒性应该就是on-taget, off-tumor导致的。
前有失败案例，Sanofi还头铁非要选HER2这种表达特异性比较差（这个顺便找个表达谱看一眼就明白）的实体瘤靶点来做TCE，而且还是一个CD3/CD28的三特异抗体新平台，这风险增加不是显而易见的吗？
在HER2这个靶点上，Sanofi不仅布局了HER2/CD28/CD3三抗，2021年10亿美金收购Amunix Pharmaceuticals获得一款HER2/CD3前抗体(Probody)产品AMX-818; SAR446309，并且也进入到了I期临床研究。只不过Sanofi在今年先是剥离重金收购的Amunix Pharmaceuticals，而后又在8月份将Amunix Pharmaceuticals的3个核心项目全球开发权益以及PRO-XTEN可切割蛋白酶掩蔽平台使用权打包卖给了Vir Biotechnology，交易首付款1亿美金。所以Sanofi在HER2这个靶点上的布局应该说是惨败。
二、分子设计问题
CD3亲和力太高，动态亲和力显示SAR443216结合人CD3的KD=1.43E-09M，这比现在主流的CD3亲和力至少高了一个数量级，就这样去搭配HER2，那结果必然只有一个。CD28动态亲和力也达到KD=9.99E-10M，CD3高亲和力+CD28高亲和力，同时靶向结合T细胞，因为avidity的原因，其实相当于把SAR443216的T细胞结合亲和力在原CD3基础之上又大大提高了，所以即便CD28没有任何激活功能，只是起到靶向T细胞，那整个分子CRS风险相比单纯的HER2/CD3也必然会升高。
HER2亲和力和avidity不合适，Genentech在2018年专门发表过文章，论述了HER2/CD3设计时HER2亲和力不宜过高，而且应该尽量采用双价设计，这样至少从理论上可以对HER2高表达和低表达细胞有一定的区分度（比如下图中的HER2水平SKBR3>MCF7），可以提高潜在的治疗窗口。SAR443216似乎并没有采用类似的设计理念，HER2亲和力KD=1.28E-09M，且为单价设计。
三、PK太短人体T1/2不到两天，这么短的半衰期，除了正常组织大量表达HER2导致的TMDD清除以外，CD3高亲和力+CD28高亲和力导致超强的T细胞结合，会进一步推高TMDD效应，严重的TMDD效应直接影响抗体半衰期，所以这个分子要是半衰期长那才奇了怪。其实SAR443216临床前猴子PK实验结果就已经看到，iv给药100 ug/kg（Sanofi文里面应该是剂量单位写错啦），T1/2只有9.55小时。
四、ADA比较高SAR443216临床ADA发生率达到20%，虽然暂时还不知道是否影响药物代谢和安全性，但这个发生率还是比较高的。虽然ADA的形成原因极其复杂，但看Sanofi这个分子结构，笔者实在喜欢不来，不知道对ADA贡献有多少？
五、CD28和CD3组合在一起做三抗好不好？Regeneron的CD28双抗联合用药思路是不是更优？
TAA/CD28/CD3三抗至少会有几个不利的影响，三抗无法做到联合用药那样剂量调节，增加临床操作难度；三抗会比同等条件下的双抗半衰期更短；三抗进一步联用空间相比双抗大大受限。
结语
HER2/CD3 TCE国内总共有3个自研产品进入到临床I期，分别是2018年进I期的友芝友生物M802，2021年进I期的爱思迈EX101和2022年进I期的步长制药BC004，这3个项目要么早已成为僵尸项目要么正在路上，这个学费还是不便宜。
