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本文是为了讨论免疫检查点抑制剂抗体药物IgG类型的选择，尤其是康方生物不一样的选择，关于康方生物抗体骨架平台的选择改造，之前其实在我“为什么是康方生物的双抗？免疫治疗：从单靶点单抗到联合治疗再到双抗” 网页链接这篇文章有过一定的介绍，本文也算是从其他角度进行一系列分析补充。
先简单介绍下抗体，抗体Ig 分子在木瓜蛋白酶的作用下可以被水解成 Fab 片段和 Fc 片段。Fab 片段主要负责与抗原结合，起到特异性识别的作用，而 Fc 片段则与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）等有关，能够通过与免疫系统的效应细胞和补体结合，介导对靶细胞的杀伤，从而发挥抗体的免疫功能。抗体一般分为IgM、IgG、IgA、IgE、IgD五类，其中抗体药物，尤其是免疫检查点抑制剂抗体药物一般采用IgG抗体骨架。IgG 是血液中最常见的免疫球蛋白，占总免疫球蛋白的约 75%。它主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞合成并分泌，具有多种重要的免疫功能，例如特异性结合抗原、激活补体系统、增强吞噬细胞的作用以及穿过胎盘保护胎儿。这些功能使 IgG 在机体的免疫防御中发挥着关键作用。IgG抗体又分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四类。其中IgG1能通过Fc段介导最强的ADCC效应，直接杀死靶细胞，之后分别是IgG3、IgG2和IgG4，而在免疫检查点抑制剂抗体药物IgG骨架的选择上则一般都是选择两头的，要么是杀伤最强的IgG1，要么是杀伤最弱的IgG4，那么我们接下来具体分析原因。
首先我们先看一下全球主要的几款免疫检查点抑制剂抗体药物，O药和K药两款靶向免疫细胞表面的PD-1的药物均是选择了IgG4这一杀伤力最弱的骨架，而T药和I药这两款靶向肿瘤表面的PD-L1的药物则是选择了去除了Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亚型单抗，而同样靶向PD-L1的Avelumab（Bavencio）则是选择了保留Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亚型单抗。那么可以看到，在靶向肿瘤细胞时，各大药企倾向于选择IgG1这一结构更稳定血清半衰期较长的抗体骨架，甚至有保留抗体的杀伤能力的设计，而靶向免疫细胞的抗体则都倾向于选择杀伤能力最弱的IgG4骨架。这也很好理解，毕竟我们要保护好免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，但是现在的选择就是最好的了吗？康方生物给出了另一个解。
康方生物在PD-1抑制剂的开发中选择采用了更为稳定的IgG1抗体形式，这一决策在当时的抗体工程领域显得尤为大胆且具有开创性。当时市场上多数在研的PD-1抑制剂都采用了IgG4抗体，因为IgG4具有较低的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），理论上能够减少免疫相关的不良反应。然而，IgG4的选择并非没有缺陷，其Fc段结构的特殊性导致其容易与其他IgG的Fc部分相互作用，进而发生自身聚集，这种聚集可能降低IgG4与PD-1的结合亲和力，影响药效。
更为重要的是，IgG4可能与体内存在的肿瘤特异性IgG1抗体结合，从而抑制后者的抗肿瘤效应。对于肿瘤免疫治疗来说，这无疑是一个重大缺陷。因此，尽管IgG4在一定程度上能减少不良反应的风险，但其在某些情况下可能并不适合肿瘤免疫治疗，尤其是在需要强力的抗体依赖性效应时。
相比之下，IgG1抗体结构更加稳定，有效避免了IgG4可能出现的自身聚集问题。此外，IgG1抗体在生产过程中更易纯化，纯化过程中宿主细胞蛋白的残留较少，这意味着患者用药后出现发热等不良反应的风险也显著降低。更稳定的结构也意味着IgG1抗体在体内的效力和持久性可能更强，尤其是在需要长时间维持免疫反应的治疗中表现更为优越。
这种创新不仅反映了团队对抗体结构功能的深刻理解，更展示了他们在无先例情况下突破技术瓶颈的勇气。通过选择IgG1而非传统的IgG4，康方生物为PD-1抑制剂的开发开辟了新的路径，这一举措为后续抗体药物开发提供了宝贵的参考，也显示出在抗体工程领域中创新思维的重要性。这一创新也构成了康方生物的平台的一部分，为后续康方一系列药物的成功打下了深厚的基础，在本来已经同质化十分严重的免疫检查点抑制剂抗体药物市场成功开辟出了自己的道路，走出了差异化的路线。
图片来源：康方生物官网
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