来源：雪球App，作者： 唐朝艺术海军，（https://xueqiu.com/7475643401/298190171）
在肿瘤方面，全球药企卷完单抗，卷双抗；卷完ADC又卷双抗ADC，只是目前来看JK06的双抗ADC（双表位ADC）还没发现有同质化竞争对手。
截止2024年一季度，全球仅有 16 款双抗 ADC 进入临床阶段，且大部分来自中国药企。其中，百利天恒 BL-B01D1 进度领先，其他药企随后：
1、BL-B01D1（EGFR×HER3）在国内已进入两项III期临床，2024年4月进入一项II期联用，在2024年5月NMPA一口气准签了 7 个II期临床相关的联合用药。当前美国处于I期；
2、康宁杰瑞 JSKN003 已开展针对低表达乳腺癌的 III 期临床试验；
3、正大天晴的 TQB2102（HER2 双表位 ADC）处于II期；
4、轩竹生物 的注射用重组抗HER2结构域II和结构域IV双特异性抗体-MMAE偶联物------KM-501（HER2 双表位 ADC）处于I期
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JK06是一种识别肿瘤抗原双表位的抗体ADC，拟开发为广谱实体瘤治疗药物，目前已在比利时获批临床，今后根据试验数据也会将临床延伸至其它的国家临床。
双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体，由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC（双特异性 ADC）两种药物类型。
1、双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点，从而实现对多个信号通路的干预，有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性，且更全面地抑制肿瘤的生长和转移，同时降低对正常组织的毒副作用。
目前，已进入临床阶段的双靶点 ADC，包括百利天恒 BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗 ADC）、康宁杰瑞 JSKN033（HER2/PD-L1 双抗 ADC）、默克 M-1231（MUCI/EGFR 双抗 ADC）等。
2、双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计，由于可能具有不同的生物学功能和亲和力，因此通过同时结合这些表位，可以更全面地调节靶点的功能。
目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线，主要靶向成熟且热门的靶点 HER2，典型的如 Zymeworks 的 HER2 双抗 ADC ZW49（百济神州已退回权益），另外也有 c-Met 双抗 ADC，如再生元 REGN5093-M114。
公开资料显示，信立泰的双表位ADC药物JK06靶向5T4，目前全球尚无靶向5T4的药物获批上市，但已有很多5T4靶向疗法进入到临床试验阶段（近40余款）。这些在研药物包括双特异性抗体、ADC、细胞疗法、融合蛋白等多种药物类型，针对的适应症均为肿瘤。而双表位目前尚未发现其他药企的项目冒出来。
以下为全球主要5T4的药物研发进度：（临床前未统计）
1、通用现货型NK细胞注射液：2022年11月10日，英百瑞（杭州）生物医药有限公司开发的FIC药物，靶向5T4的CAR-NK细胞疗法药物IBR854细胞注射液获国家药审受理，并于在2023年2月2日，获NMPA批准临床，2023年9月14日完成首例受试者入组。拟开发用于实体肿瘤患者的治疗。这是一款英百瑞生物自主研发5T4抗体与NK细胞复合偶联的产品，该产品的核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过linker与同种异体的NK细胞进行共价偶联。也是一款针对实体肿瘤的非基因修饰方法的CAR-raNK细胞疗法。IBR854能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。
2、双抗：2023年10月8日，非同（成都）生物宣布其研发的新型FIC药物5T4 x 4-1BB双特异性抗体药物FTL008.16在国内受理，2023年12月11日获批临床。并于2024年2月2日，获得美国FDA批准临床试验 (一种重组抗CD137和抗5T4双特异性抗体)，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。FTL008.16通过5T4抗体的靶向作用在肿瘤部位富集，由共刺激分子4-1BB（CD137）抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生强大的肿瘤杀伤作用，同时将作用最大程度限制在肿瘤部位以降低系统毒性。目前全球尚无同类产品上市，本产品是国内首款获批进入临床。
3、双抗：Aptevo和Alligator共同开发的FIC药物ALG.APV-527是一款同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137）的双特异性抗体，每两周静脉注射一次。该候选药正在开展针对实体瘤的1/2期临床研究。他是一种条件性 4-1BB 激动剂双特异性药物，设计为仅同时结合 4-1BB 和 5T4 时才激活。该分子的差异化设计就是最大限度地减少全身免疫激活，从而实现高效的肿瘤特异性反应，这已在临床前模型中的强效活性得到证实。也就是通过激活 T 细胞和自然杀伤细胞来靶向癌细胞，并旨在结合肿瘤特异性抗原，同时保护健康细胞并最大限度地提高免疫反应。截止2024的4月10日，患者就接受研究超过 9 个月，试验的入组人数超过 50%，并成功过渡到更高剂量水平，准备开始第 5 队列（共 6 队列）给药。Aptevo公司对ALG.APV-527对当前临床试验的新数据感到很兴奋。
4、单抗、多抗：Barinthus Biotherapeutics公司开发了两款靶向5T4的免疫治疗候选药物VTP-800和VTP850，拟用于治疗前列腺癌。其中，VTP-800是Barinthus公司开发的一款靶向5T4的第一代单抗原免疫疗法，可显著降低 PSA免疫候选药物，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法已在针对前列腺癌的1期临床中取得积极效果。VTP-850是Barinthus公司基于VTP-800的1/2a期积极临床试验数据开发的一款下一代免疫候选药物，也是ChAdOx-MVA 多抗原候选产品，旨在诱导疾病相关的细胞毒性T细胞并防止进展为转移性疾病。它可靶向多个与前列腺癌相关的抗原，包括5T4、PSA、PAP、STEAP等。该公司预计将于2025年获得VTP-850治疗前列腺癌的1/2期临床数据。
5、ADC: 2023年11月23日，爱科瑞思研发的BIC药物，靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ACR246（ADC2154）获得国家药审受理， 2024年1月在中国获得临床试验许可，FIH试验于2024年第一季度启动，拟开发用于治疗晚期实体瘤。以5T4癌胚抗原为目标，采用专有的拓扑异构酶I抑制剂（依喜替康及其衍生物），设计有稳定的肿瘤微环境(TME)可裂解接头，并在涉及啮齿动物和非人灵长类动物模型的临床前研究中证明了显著的抗肿瘤活性、安全性、药代动力学和耐受性。该药当前在印度处于临床前，也是一款同类最佳且有可能率先上市的ADC产品。
6、ADC:Asana Biosciences开发的ASN004是一款靶向5T4的scFv-Fc抗体ADC，拟用于治疗实体瘤。ASN004结合了一种新型单链scFv-Fc抗体，该抗体与经过临床验证的auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物相连。在临床前癌症模型中，ASN004单次给药实现了完全和持久的肿瘤消退。目前该药正处于1期临床试验完成后的数据整理阶段。
7、ADC：荷兰Byondis公司开发的SYD-1875是一款靶向5T4的ADC，由针对 5T4 癌胚抗原的人源化 IgG1 抗体与基于多卡米星的连接体药物共价结合而成。SYD1875抗体的 HC41 位置包含两个工程化半胱氨酸残基，允许与接头药物 vc-seco-DUBA 进行位点特异性偶联。当SYD1875与目标癌细胞结合后，会被细胞内化，经过连接子蛋白水解酶的切割，毒素会在细胞内分解，癌细胞就会被杀死。临床前研究显示，在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和人源性组织异种移植（PDX）模型中，SYD-1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。食蟹猴GLP毒性研究显示，该候选药具有可接受的毒性和PK特征，游离毒素水平极低。该药已于2023年1月完成了一项1期临床试验，目前无进度。
8、双抗ADC：信立泰美国子公司研发的双抗ADC药物（双表位ADC）JK06是5T4抗体药物偶联物，至于到底是不是靶向5T4的GPC3双表位抗体ADC，作为小信的商业机秘，这里不做研究讨论，个人估计FIC的概率非常大。
2024年4月19日，JK06于欧州临床申请，7月18日在比利时获批I/II期入组不可切除、局部晚期或转移性的患者癌症临床，当前尚未开始入组，预计2025年上半年获得剂量递增和扩展研究的早期临床数据， 并于2028年4月完成II期临床。
9、融合蛋白：以色列NeoTX Therapeutics公司开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，ABR-217620）是一款靶向5T4的融合蛋白。NAP是NeoTX公司在2016 年从 Active Biotech 获得了该药物的许可。既可以作为单一疗法，也可以与检查点抑制剂联合使用，目前已联合多种药物临床，包括与阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）合作进行临床试验。目前最快进度处于II/III期，如果效果不错，预计到2026年或2027年可能会获得批准。
序号中第4和第8家的靶点和药物类型相同，到底谁是真正的FIC目前未知，可能谁先出药谁就算是FIC吧！进度上第4家的Aptevo领先。
除了肿瘤，研究显示靶向5T4还有治疗更多疾病的可能。近年来，该靶点还被发现是帕金森病相关的新潜在基因、是先兆子痫预测和治疗的潜在遗传生物标志物、并在嗅觉和视觉系统的感觉处理中起着关键作用等。期待5T4靶向疗法领域能够取得更多的突破，早日造福广大病患！$信立泰(SZ002294)$
