本文深入分析了再鼎医药在研的DLL3 ADC药物ZL1310，认为其有望成为一款基石级别的大药，未来峰值销售额极有可能超过50亿美元。文章首先介绍了ZL1310的分子特性、靶点DLL3在神经内分泌癌（NEC）中的表达情况以及NEC的临床现状和未满足需求。重点探讨了ZL1310在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）这一主要适应症上的开发策略和竞争格局，并与目前已上市及在研的疗法进行了对比。同时，文章也提及了其他NEC细分适应症的可能性，并对维立志博的PDL1/41BB疗法LBL-024在ES-SCLC的潜力进行了分析，认为其可能代表了IO疗法的代际升级。整体而言，ZL1310凭借其靶向DLL3的优势，在NEC治疗领域展现出巨大的临床价值和市场潜力。

🌟 ZL1310作为一款DLL3靶向ADC药物，具有成为“基石级别大药”的潜力，预计峰值销售额将超过50亿美元。该药物由再鼎医药引进，载荷为新型喜树碱衍生物，靶向在多种神经内分泌肿瘤（如SCLC）中高表达且在正常细胞上低表达的DLL3抗原，这使其在理论上能够实现肿瘤特异性杀伤，降低毒副作用。

🎯 DLL3靶点在神经内分泌癌（NEC）中普遍高表达，尤其是在小细胞肺癌（SCLC）中，85%-94%的SCLC细胞表面异常表达DLL3。NEC是一类侵袭性强、恶性程度高的肿瘤，患者生存期普遍较短，且现有治疗手段有限，存在巨大的未满足临床需求。ZL1310的开发适应症包括高表达DLL3的SCLC、LCNEC-L和GEP-NEC，有望为这些患者带来更有效的治疗方案。

📈 在ES-SCLC一线治疗领域，主流疗法为PDL1抑制剂联合化疗，如阿特丽珠单抗（T药）和度伐利尤单抗。二线治疗方面，在安进的DLL3/CD3 Tarlatamab（塔拉妥）获批前，主要依赖化疗。塔拉妥的获批显著提高了二线ES-SCLC患者的中位总生存期，而罗氏的T药+Lurbinectedin+化疗组合预计将成为一线最优疗法，塔拉妥则有望成为二线最优疗法。ZL1310作为ADC药物，代表了化疗的演进方向，旨在提升安全性的同时保留化疗的有效性。

🔬 尽管ZL1310的临床数据尚未完全披露，但其在SCLC领域的开发策略清晰，重点关注ES-SCLC的二线和一线治疗。同时，文章也提及了维立志博的LBL-024，一种PDL1/41BB疗法，在EP-NEC中的优异表现（ORR 37.5%，DCR 50.0%），以及联合化疗一线治疗EP-NEC的潜力（ORR 75.0%，DCR 92.3%），被认为是IO 2.0疗法，可能对现有PDL1抑制剂形成代际优势。这表明在SCLC治疗领域，除了ADC，新一代免疫疗法也是重要的发展方向。

💡 ZL1310作为一款DLL3 ADC药物，凭借其精准的靶向能力和在NEC这一高未满足需求领域的潜力，被寄予厚望。其临床开发进展，特别是关于ES-SCLC一线和二线治疗的数据更新，将是重要的市场催化剂。与竞争对手的对比以及对新兴疗法的分析，也为理解ZL1310的市场定位提供了重要参考。

作为创新药投资者，对于一款在研药物进行投研分析时，投研目标究竟是什么？

很多朋友会说，投研目标就是分析这款药未来是不是大药，重磅药。但这是个很模糊的答案，大到底是有多大，重磅到底是有多重磅，这个定性非常重要。

举个例子，以大家熟悉的亚盛医药2575为例，如果你对2575的定性是10亿美金分子，30-40可能就会卖掉;如果是20亿美金分子，50-60可能就会卖掉;如果是30亿美金分子，你可能能拿到100以上;如果是100亿+美金分子呢，那恭喜你，f大会常陪伴你左右。

那么再鼎医药拥有全球权益的在研药物DLL3 ADC,ZL1310,是一款大药吗？是大药的话，它是一款多大的药?

开门见山说出我对于ZL1310的定性结论：ZL1310是一款基石级别大药，是可以进入未来全球药物销售TOP100名单的重磅炸弹，未来峰值销售极大概率超50亿美金。

下面我将分几个章节对上述论点展开论据

一.ZL1310和可开发适应症简介

1.ZL1310是什么样的分子？

ZL1310由再鼎2023年从宜联生物引进，是靶向DLL3的抗体偶联药物ADC,DLL3是一个在多个神经内分泌肿瘤（例如SCLC）中过度表达的抗原。载荷毒素为新型喜树碱衍生物（一种拓扑异构酶1抑制剂）。

ZL-1310于2025年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定，并于2025年5月获得美国FDA快速通道资格认定。

2.DLL3靶点和神经内分泌癌（NEC）简介

DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在神经内分泌(NEC)癌细胞表面具有普遍且较高的表达。有研究显示，DLL3在85%-94%的SCLC细胞表面异常表达；在37%-80%的LCNEC-L中也具有异常表达；76.9%的GEP-NEC患者也表达DLL3。与此同时，DLL3在正常细胞表面几乎没有表达，这使得DLL3作为潜在NEC特异性靶点的同时能够从理论上降低药物的毒副作用。

神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的异质性肿瘤，包括小细胞和大细胞型，可发生于多种器官。NEC的原发部位以肺部最为常见，肺内NEC包括小细胞肺癌（SCLC）以及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）；肺外NEC（epNEC）整体占比较低，其中以胃肠胰（GEP）NEC最为常见。

但无论是肺内NEC还是epNEC，该类疾病均展现出侵袭性强、恶性程度高的特征，且NEC患者在诊断时近70%已伴有远处转移，伴远处转移的NEC患者中位生存期普遍不足一年，5年生存率仅为2.6%。晚期NEC患者目前的治疗选择十分有限，大多数患者的一线治疗仍以传统化疗手段为主，其中SCLC患者的一线治疗近年来虽有免疫治疗加持，但中位总生存期也仅为一年多，而二线及后线治疗所带来的获益更为有限。因此，NEC患者目前仍存在巨大的未满足需求，亟需更为精准、有效的治疗策略以改写当前的治疗现状。

综上,ZL1310可以开发的NEC细分适应症包括DLL3高表达的SCLC,LCNEC-L,GEP-NEC。

3.SCLC适应症

肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中大约占肺癌的15%，以2022年为例，全球新增SCLC患者约38万例,2024年美国新诊断为SCLC的大约33000人,欧盟约73000人，中国每年新增100000+人。

SCLC按进展期分为LS-SCLC和ES-SCLC，LS:limited stage,局限期,ES:extensive satage,扩展期。超过三分之二的患者初诊即为ES-SCLC，大约40%-70%的病人会发生脑转移，SCLC五年生存率约 7%。作为NEC的一个细分适应症，SCLC具备侵袭性强，恶性程度高的特点，中位生存期短，也意味着该领域存在巨大的未被满足临床需求。

4.ZL1310目前的临床开发策略

ZL1310目前的重点开发方向:ES-SCLC二线和ES-SCLC一线，以及其他NEC（再鼎未披露具体NEC细分适应症）。

来看一下再鼎二季度业绩会ppt列举的未来一年(25年H2-26年H1) ZL1310相关催化剂事件，共4个：

a.公布二线ES-SCLC单药剂量优化的数据更新。这是继今年六月ASCO披露1310安全性，有效性(ORR/DCR)数据后，将首次披露1310的药效持久性(duration)数据包括无进展生存期(pfs),DOR数据，非常值得期待。

b.启动单药治疗二线ES-SCLC全球关键性临床研究

c.一线ES-SCLC剂量递增的全球研究数据读出(与阿替利珠单抗联用)

d.其他神经内分泌癌(NEC)的全球1/2期临床研究的数据读出

二.ES-SCLC适应症竞争格局

1.一线ES-SCLC

罗氏的PDL1抑制剂atezolizumab(阿特丽珠单抗，T药)+化疗，对比化疗,IMpower133试验，mOS12.3月vs10.3月，中位生存期提高2个月，安全性相当，于2019年获FDA批准上市。

阿斯利康的PDL1抑制剂durvaluman(度伐利尤单抗)+化疗，对比化疗,CASPIAN试验，mOS 13月vs10.3月，中位生存期提高2个月，安全性也相似，于2020年获FDA批准上市。

罗氏T药+Lurbinectedin(芦比替定)+化疗，对比T药+化疗，IMforte试验，对照T药加化疗，取得了mpfs和mOS双阳性的数据。mpfs 5.4月vs2.1 月，mOS 13.2月vs10.6月，预计2025年下半年获批。

2.二线ES-SCLC

1996年，拓扑替康，成为首个被FDA批准的小细胞肺癌（SCLC）二线治疗药物。

2020年，爵士制药的lubrinectedin (芦比替定), 用于治疗复发性SCLC的新分子实体，是继拓扑替康获批后20多年来唯一一个获得FDA批准的药物。

2024年，基于DeLLphi-301临床试验，FDA加速批准了安进的DLL3/CD3 Tarlatamab。与标准化疗相比，一举将mOS从8.3月提高到13.6个月，死亡风险降低40%，并且是去化疗的方案。

总结一下，一线SOC是PDL1+铂类化疗，二线在去年安进塔拉妥之前是化疗，今年ASCOIMforte试验和DeLLphi-301试验，将一线和二线SCLC的生存期进一步进行了刷新，罗氏T药+Lurbinectedin(芦比替定)+化疗会成为一线最优疗法，而塔拉妥单药会成为二线最优疗法。

3.ES-SCLC一线和二线正在开展的临床

ES-SCLC正在开展的一线临床比较多，包含了各式各样的MOA，例如IMforte试验，在维持治疗中加入新化疗药物芦比替定，增加抗血管机制药物，增加TCE药物（如安进DLL3/CD3塔拉妥），PDL1升级为PDL1/41BB(维立志博LBL-024）,还有将化疗的升级方向，所谓精准化疗ADC，DLL3 ADC即ZL1310在临床开展中。其中TCE药物例如安进塔拉妥，PDL1/41BB例如维立志博LBL-024都可以认为是肿瘤免疫(IO)1.0 PDL1抑制剂的后续迭代疗法，属于IO疗法，ADC药物归类为化疗的演进方向,保留化疗有效性的同时，提升安全性。

对于肿瘤免疫IO迭代方面，目前看到塔拉妥的有效性安全性非常不错，塔拉妥拿下二线后，放量速度惊人，目前也在冲击一线。但对我来说，最值得期待的是维立志博的PDL1/41BB LBL-024,因为这款药在ES SCLC的IO疗法里，可能是有代际差异的IO2.0疗法。下一小节将详细论述。

除此之外，负责肿瘤微环境拆防护网的应世生物的FAK抑制剂也在加入ES-SCLC的一线战局中，肿瘤免疫(IO1.0 PDL1,IO2.0 TCE,PDL1/41BB)+化疗(包含传统化疗,新化疗药物，ADC)+靶向(VEGF)+FAK+未来的其他MOA。所以对于一个这么高难度，恶性程度高，进展快的病，人类拼尽全力，组建复仇者联盟，目的都是试图尽量延长患者的生存期。

4.维立志博 LBL-024在ES-SCLC的潜力

LBL-024 在单药和联合化疗治疗EP-NEC领域，相关临床研究在去年和今年的ASCO两次斩获ASCO口头报告。详细数据如下

ASCO2024口头报告显示，LBL-024单药二线治疗EP-NEC，在15mg/kg剂量下，客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为50.0%，且在0.8~15mg/kg的剂量范围内均观察到强力抗肿瘤活性。随访时间为8.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月。LBL-024单药显示出良好的安全性，不良事件多为1-2级。基于EP-NEC的治疗现状以及LBL-024优越的安全性和有效性数据，LBL-024已于2024年4月30日获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准开展单臂关键注册临床研究。

ASCO2025口头报告显示，LBL-024联合依托泊苷/铂类化疗一线治疗EP-NEC的疗效和安全性在所有剂量水平的52名疗效可评估患者中，客观缓解率（ORR）为75.0%，疾病控制率（DCR）为92.3%，显著优于历史数据中单纯化疗的ORR（30%-55%）。15 mg/kg的剂量表现出优异的抗肿瘤活性，患者ORR为83.3%，DCR达100%。57.7%（30/52）的疗效可评估患者肿瘤缩小>50%。截至2025年4月15日，中位随访期为8.2个月，PFS尚未成熟，但在所有三个剂量队列中均观察到较历史数据延长趋势。安全性方面，LBL-024联合化疗耐受性良好，所有剂量组均未报告剂量限制性毒性（DLT），治疗相关不良事件（TEAE）以1-2级为主，最常见的TEAE为化疗相关的血液学毒性和恶心。这数据就有点惊人了，明显和此前的PDL1形成了代差感。

而EP-NEC和ES-SCLC都是NEC的细分适应症，只不过EP-NEC适应症小，ES-SCLC大而已。对于维立志博，作为小公司，资源有限，优先发力EP-NEC。对于SCLC，等资源足够时，维立志博肯定会发力SCLC这个更大的适应症。

关于LBL-024这个分子，@逍遥的求索者 写了一系列专栏文章对该分子进行了深入挖掘，是该分子的头号挖掘机，没有之一，需要深入了解的朋友可以看看他写的相关文章。

(未完待续）

特别提醒:本篇创新药初学者的YY爽文，不构成卖出建议。如有雷同，纯属巧合。

$再鼎医药(09688)$

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