分子的构象分布受周围环境显著影响，因此准确建模环境效应对于计算研究至关重要。尽管已有少量机器学习（ML）隐式溶剂模型被用于量子化学（QM）计算，但其发展受限于QM参考数据的高昂计算成本。研究人员提出了一种新颖策略，通过将从经典分子间相互作用中学到的知识迁移至QM体系，从而开发出通用的ML隐式溶剂模型。该方法无需QM/MM参考计算或实验数据，即可训练一个与任意泛函和基组兼容的图神经网络（GNN）隐式溶剂模型，称为 QM-GNNIS。目前该模型适用于小有机分子，覆盖39种溶剂。在核磁共振和红外实验验证中，QM-GNNIS 能捕捉其他静态QM隐式模型难以还原的实验趋势。

分子的物理化学性质来源于其三维结构。柔性分子不是一个确定结构，而是具有多个构象的玻尔兹曼分布。因此，在如光谱学、药物化学、立体选择性合成等领域，研究人员需考虑分子的构象多样性。尽管分子动力学（MD）能够生成自由能图景，但通常需大量采样。相比之下，构象生成器可快速从拓扑图生成多个3D结构，并结合自由能估计方法得到结构分布。

在溶液相中，溶剂引入额外的相互作用，使得构象预测更具挑战性。尽管显式溶剂模型更为准确，但其计算代价高昂，尤其在QM尺度上。同时，由于溶剂引入更多自由度和黏度，其采样效率低下。

为兼顾效率与准确性，研究人员发展了多尺度方法如 QM/MM 与 ML/MM。然而，这些方法依旧面临高计算负担和采样瓶颈。隐式溶剂模型以连续介质近似溶剂，从而显著降低计算与采样成本。在QM计算中，常见隐式模型如 COSMO、CPCM 和 SMD，利用溶质的电子密度解决泊松-玻尔兹曼方程，间接引入溶剂效应。

研究人员此前开发了经典GNN隐式溶剂模型（GNNIS），在显式溶剂MD基础上训练获得，表现优于传统隐式模型。然而将其扩展到QM体系困难重重，尤其是缺乏高质量QM/MM训练数据。因此，研究人员提出从经典GNNIS中提取显式溶剂校正项，并将其叠加在QM隐式模型上，从而实现跨尺度的知识迁移。这一策略无需额外训练，并具有良好的泛化能力。

研究人员在24种小分子体系上评估QM-GNNIS的性能。以SMD和openCOSMO-RS为对照，QM-GNNIS能更准确地重现实验中的构象自由能差异。尽管SMD在某些情况下表现出良好相关性，但在不同溶剂间的构象偏好差异上表现不足。而QM-GNNIS在多数分子平衡中都能捕捉溶剂依赖性变化，斜率更接近1，指示其对溶剂效应的更精准建模。

研究人员进一步使用两个小分子（2-甲氧基乙醇和1,2-二甲氧基乙烷）作为测试对象，这两个分子的构象与溶剂中氢键作用密切相关。QM-GNNIS预测的转构象比例与实验J耦合常数表现出良好相关性，显著优于SMD，接近甚至超越openCOSMO-RS。尤其在极性溶剂中，QM-GNNIS可捕捉更复杂的溶质-溶剂相互作用，如伪七元环氢键网络。

由于QM-GNNIS无需特定泛函或基组训练，其在不同QM设置下应保持一致表现。研究人员在五种泛函和四种基组的20种组合下验证了其稳定性。结果显示，不同组合均能还原实验趋势，且预测构象分布一致性良好。该特性使QM-GNNIS具备广泛的兼容性与实用性。

QM-GNNIS还被用于预测2-甲氧基乙醇在不同溶剂中的OH伸缩振动频率。与SMD和openCOSMO-RS相比，QM-GNNIS更能区分不同溶剂中频率的细微差异，表现出更强的溶剂敏感性。尽管所有模型均存在约200 cm⁻¹ 的整体频率偏移（源于DFT本身的系统性误差），QM-GNNIS依然展现了更强的趋势还原能力。更重要的是，该模型揭示了一种与实验不同的频率变化解释，即频率偏移可能来源于闭环构象间的微妙变化，而非开环构象占比的变化。

研究人员提出了一种无需额外QM训练数据、基于图神经网络的QM隐式溶剂模型QM-GNNIS。该模型通过将经典显式溶剂效应转化为QM修正项，与现有QM隐式模型叠加使用，从而显著提升了对溶剂效应的描述能力。QM-GNNIS不仅可用于构象预测，也能辅助解释NMR和IR实验，且兼容多种泛函和基组，具有广阔的应用前景。

Katzberger, Paul, Felix Pultar, and Sereina Riniker. "Transferring Knowledge from MM to QM: A Graph Neural Network-Based Implicit Solvent Model for Small Organic Molecules." Journal of Chemical Theory and Computation (2025).