近年来，G4（G-quadruplex）四链体 DNA 结构的研究正逐渐成为药物开发的新焦点。6 月初，G4 国际会议在美国明尼阿波利斯举办 [1]，会议呈现了多项突破性研究成果，展现了 G4 作为新型治疗靶点在精准医疗领域的潜力。
G4 是一种特殊的 DNA 二级结构，主要存在于人类癌基因启动子和端粒区域，其独特的球状构象由细胞内的钾离子（K⁺）或钠离子（Na⁺）稳定维持。与传统化疗药物非特异性作用于双链 DNA 不同，G4 结构因其在癌细胞中的特异性分布和可靶向性，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供了革命性的思路。
G4 靶点药物已被 FDA 批准
会议中最具代表的发现来自 G4 研究领域的奠基人劳伦斯・赫尔利（Laurence Hurley）教授。他在主题报告中证实，2015 年获得美国食品药品监督管理局（FDA，US Food and Drug Administration）批准的抗癌药物曲贝替定的真正作用靶点并非传统认为的 dsDNA 烷化剂，而是 G4 结构。
核新生物公司 CEO 徐红博士（前加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心科学家）对此评价道：“这一发现具有重要意义，证明 G4 靶点在人体药物研发中已进行过实际尝试，极大消除了人们对该靶点安全性和有效性的顾虑。这不仅是科研领域的重要突破，也改变了大众对 G4 靶点尚未经过人体试验的固有认知。”
长久以来，在 G4 靶点研究领域，药物专一性问题始终难以突破。美国普渡大学药学院杨丹洲（Danzhou Yang）教授实验室带来了其发表于 Science 的重要成果：成功解析了癌基因 Myc 启动子中的 G4 与其结合蛋白 Nucleolin 相互结合的高精度分子结构（2.6A）[2]。Myc 过表达发生于约 70% 的癌症，而 Myc 是“不可成药靶点”的代表。该实验室解析的四链体基因与蛋白相互作用结构，为未来开发具有专一性的下一代四链体 DNA 药物带来了可能。
徐红指出，科研人员普遍认为，将核酸与蛋白结合研究，是解决四链体 DNA 药物专一性问题的关键方向。杨丹洲实验室的成果为该领域研究指明方向，推动 G4 靶点药物研发向更精准、更有效的方向迈进。
此外，东北林业大学隋广超教授揭示了癌基因 CCND1 启动子 G4 通过相分离机制激活转录的过程，美国路易斯维尔大学罗伯特·蒙森（Robert Monsen）团队则发现特殊五层 G4 结构调控 ZEB1 基因，这些发现共同拓展了靶向 G4 调控癌症的路径。
在技术层面，CRISPR 基因编辑技术正成为解析 G4 功能的“利器”。英国帝国理工学院马可·迪·安东尼奥（Marco Di Antonio）教授团队及中国科学院长春应化学研究所曲晓刚研究员团队均证明：利用 CRISPR-sgRNA 系统可将药物或蛋白精准递送至特定 G4 位点，实现对癌基因或病毒基因的定向调控。纳米孔测序技术则突破了传统测序局限，在人类基因组着丝粒附近等复杂区域发现了全新 G4 位点。
与更多学科交叉融合方面，目前人工智能技术也深度融入了 G4 研究领域。英国伦敦大学学院绍泽布·海德尔（Shozeb Haider）教授团队应用卷积变分自编码器，依据序列、结构及配体结合特性对海量 G4 进行分类；而德国科隆大学罗伯特·哈钦森·吉尔福德（Robert Hänsel-Hertsch）教授团队利用 G4 特异性纳米抗体结合 ChIP-seq 技术，揭示癌细胞与老化组织中 G4 异常富集的现象，甚至将其与早衰症致病机理相关联。
如何应对“靶点荒”？G4 靶点或是下一代靶向药物突破口
在药物研发领域，传统蛋白质靶点的开发正面临严峻挑战。蛋白质靶点研究已历经数十年探索，目前可成药的靶点几乎开发殆尽。虽然蛋白质种类繁多，但真正具备成药性“口袋结构”的却十分有限。这一现状导致全球制药行业普遍面临“靶点荒”的困境。
徐红进一步说道：“核酸（DNA/RNA）高级结构的发现，为这一困局提供了全新突破口。DNA 和 RNA 形成的复杂高级结构是一个尚未充分开发的巨大靶点宝库，未来药物研发可以考虑将核酸高级结构纳入靶点范畴。”
目前，G4 四链体结构作为具有潜力的核酸靶点，其应用研究已取得相关进展。在疾病治疗领域，癌症仍是 G4 靶向药物研发的主要方向。从早期针对卵巢癌、软组织肉瘤的探索，到当前临床前阶段的多癌种研究，G4 靶点展现出独特优势。
目前，徐红带领团队正聚焦于一种四链体 DNA 靶点的药物，其适应症群体是存在 DNA 损伤修复缺陷的实体瘤患者，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，肠癌等。“这种药物属于一类新药，目前已经获得中国国家药品监督管理局及美国 FDA 的临床批件，预计很快将进入临床实验阶段。”她说。
G4 靶向药物不仅为那些对现有疗法产生耐药性的患者带来新希望，更突破了传统靶向药物的局限性。与传统需要特定基因突变才能使用的靶向药不同，G4 靶向药物针对的是普遍存在于多种癌症中的 DNA 损伤修复缺陷机制。
临床数据显示，这类患者约占所有肿瘤患者的 20%，在某些癌种中比例甚至高达 50%，这意味着 G4 药物有望惠及更广泛的患者群体。与仅适用于少数突变患者的传统靶向药相比，G4 靶向药物可能让更多患者受益。
除癌症外，G4 靶点在抗病毒和神经退行性疾病治疗中也展现出广阔应用前景，不过这些领域的研究仍处于临床前探索阶段。尽管尚未成为主流研究热点，但 G4 靶点已展现出成为下一代核心药物靶点的潜力。
参考资料：
1.https://g4society.org/about-g4thering/
2.Luying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex. Science388, 6744(2025). DOI:10.1126/science.adr175
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