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今年6月，由绿谷医药科技生产的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（GV-971）因药品注册证到期停产。这款药物2019年在国内获批上市时，被视为打破阿尔茨海默病药物研发困境的“神药”，也因为临床实验数据的有效性等问题遭遇过激烈质疑。此次GV-971的“换证停产”，再此激起了对外界对此款药物真实疗效的关切。而“真假之辩”的背后是药品开发的复杂性，科学的严谨要求、与急切的市场需求的重重交织与矛盾。

“这个药一天一个价，前几天还400元一盒，今天直接540元一盒，谁知道这个药为什么越来越贵？”5月末，何钢在网上发了一篇帖子，为患阿尔茨海默病的父亲“求药”。

何钢求的药是由绿谷医药科技（下简称“绿谷”）生产的甘露特钠胶囊（以下简称GV-971）。何钢父亲今年63岁，确诊阿尔茨海默病3年多。从最初确诊开始，医生就推荐使用这款药。何钢感觉，父亲服用后情绪记忆状态都还不错。考虑到药价有些昂贵，他曾经短暂让父亲服用过另一款药物美金刚，但父亲出现嗜睡的症状，家人主观感受上也觉得父亲的认知功能和情绪都有下滑，于是又换了回了GV-971。

何钢购药的渠道通常是在网上。几年里，药物价格很稳定，有优惠活动时700多3盒，一般一次买1个月的量。没想到3月份时，他感觉价格有些上涨，5月，干脆直接买不到了。他辗转去医院开到了一些，但现在家里只剩一个月的药量，马上面临“断药”的风险。

随着医院、线上断货趋势加剧，求药的患者越来越多。很快，网络上有消息说GV-971已经停产。6月12日，“绿谷”回应本刊称，GV-971产品线相关岗位现已停工，停产的理由则是因为GV-971的药品注册证到期，需要换证，目前正处于注册审批的最后阶段。

图源：绿谷医药科技官网

GV-971是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，由中国科学院上海药物研究所、中国海洋大学和上海“绿谷”制药有限公司联合研发，是国内自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得过国家重大新药创制科技重大专项支持。

2019 年11月，国家药品监督管理局批准GV-971上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病患者治疗。但这次上市是“附条件批准上市”，获批通告中要求：“申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”

《药品附条件批准上市技术指导原则》文件显示，附条件批准上市有两种情况，GV-971符合的是“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的”这一情形，但其附加的多项条件，意味着其安全性、有效性并未得到充分肯定。

GV-971诞生于全球阿尔茨海默病患者苦于“无药可医”的大背景之下，因此广受关注。在GV-971上市前，全球仅有5款药物能够作用于该病，且均针对症状改善，无法延缓疾病进展，且2003年后，全球再无新的阿尔茨海默病药物被批准上市。据美国药物生产与研发协会（PhRMA）数据，2000—2017年全球药企在阿尔茨海默病研发上投入超6000亿美元，但超300种药物失败，失败率高达99.6%。因此，GV-971一度被国内市场誉为“神药”，称其填补了全球该领域长达17 年无新药问世的空白。仅在两年后，它便进入了国家医保目录。

图源：绿谷医药科技官网

上市后，GV-971确实迎来了一波市场热潮。据药融云全国医院销售数据库，2022 年该药在医院端和零售端的销售额分别达到1.70 亿元和1.56 亿元，年销售额超3亿。“绿谷”提供给本刊的数据显示，GV-971累计惠及患者超50万人，2024年共销售超过210万盒。现在，公司400热线电话及在线平台已收到超过9300人患者的求药需求。

在各类药物中，因换证而停产的药品并不多见。国家药监局药审中心官网显示，“绿谷”已在2024年5月和10月递交了补充申请，目前处于排队等候状态。《中国新闻周刊》报道称，有“绿谷”相关人士表示，由于这款药作用机制比较新，全球对这种作用机制的研究都不够深入，加上阿尔茨海默病自身的复杂性，药监部门审批时难免有顾虑。

非营利性质的创新药物研发机构“全球健康药物研发中心”（Global Health Drug Discovery Institute）主任、清华大学药学院教授丁胜告诉本刊，纵观各类创新药，GV-971确实是一个非常特殊的存在：一是外界对其临床试验数据以及相应作用机制一直存在争议；二是在创新药中，附条件批准药物本就不多见；三则是阿尔茨海默病疾病本身复杂性。“确实是多因素集结在这一种药物上了。”

丁胜说，药物是否能够获批，只有两个因素的综合考虑，一是药物的有效性，二是药物的安全性。“无法获批，要么是药物实验结果达不到事先制定的临床终点，获益不足；要么是药物的毒副作用被评估为风险大于获益，说白了就是获益和毒副作用的一个平衡。”

GV-971的“换证”停产，再次激起了各界对其“药效”得讨论。2019年，在GV-971上市前几个月，以上海药物研究所研究员耿美玉为核心的研发团队在权威学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上发表论文，揭示了该药的作用原理：通过重塑肠道菌群平衡，减少外周相关代谢产物的堆积，进而减轻脑内神经炎症，实现改善认知障碍的治疗效果。

这篇论文带来了一场学术界的纷争。前首都医科大学校长饶毅曾向《细胞研究》致信，对这篇论文进行公开质疑，一是认为该论文未引用耿美玉此前发布的12篇相关论文中的任意一篇，实属罕见；二是这篇论文号称GV-971的所有靶标和作用都帮助治疗阿尔茨海默病，饶毅认为不合理，称“我从未看过一个药物有如此多的靶标共同治疗一个疾病”。

耿美玉论文截图

耿美玉也很快在该刊物上做了公开回复，称此前的12篇文章与2019年这项着眼于肠道菌群和神经性炎症的研究没有充分相关性，不足以被引用。而对靶标的问题，她认为，一个药物有多个靶点通路来实现治疗效果，这一现象在已经上市的药物中非常常见，如用于治疗糖尿病的口服药物二甲双胍。

这些回应并没有说服饶毅。他在自己的公众号“饶议科学”上说二甲双胍的情况是罕见的，并在此后又发表多篇质疑文章，直言“耿美玉的971是真药的可能性：小于她是中国爱因斯坦的可能性”。

事实上，饶毅只是质疑者之一。GV-971上市后，科学界乃至民间对该药争议就未曾止息。

业界争论主要集中在两点，一是其关键性临床试验数据存在问题。

根据公开信息，GV-971Ⅲ期临床入组818例轻中度阿尔茨海默病患者（MMSE评分11-26），主要终点为阿尔茨海默病AS-cog（认知功能量表），时长为36周。质疑者认为，GV-971的Ⅲ期临床仅以认知功能量表作为衡量指标，而无任何生物标志物改变来佐证变化，过于主观。另一方面，其整体印象量表/日常生活能力两项次要终点（注：临床试验中辅助评估治疗结果的指标）均未达到显著差异，且并不符合多个指标相互验证的要求。

此外，GV-971Ⅲ期临床有效药物组与安慰剂组在前34周的差值一直维持在0.6分左右，但从第34周开始，安慰剂组突然出现断崖式下滑，从1.5分跌至0.16分。在34-36周仅仅两周内，有效药物组与安慰剂组差值从0.69分扩大至2.54分。饶毅对此曾公开撰文表示，原因是研究人员告知安慰剂组病人，他们吃的是安慰剂，涉及实验期间造假。但这一说法未经证实。

饶毅发表简讯，图源：Cell Research

“大家都有患者，这不可能，开玩笑的事情”。一位正参与阿尔茨海默病制药工作的研究者告诉本刊，他也怀疑GV-971Ⅲ期临床数据的真实性和有效性。在他看来，阿尔茨海默病作为一种慢性疾病来说，不可能存在4周就起到能明显提升认知能力作用的药物。同时，Ⅲ期临床试验仅进行36周得出的结果也并不足以令人信服，国际上普遍认为试验周期应该至少持续72周以上。

围绕GV-971的另一大争议是它的作用方式。耿美玉团队在论文中称GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。哈佛医学院神经内科助理教授、阿尔茨海默病专家刘磊博士介绍，目前多数企业是分别围绕Aβ和Tau蛋白开展药物研发，也有一些尝试联合干预的策略，如双靶点疫苗，但其疗效尚待临床确认。

此外，GV-971研发基于“脑-肠轴假说”，其作用机制并不完全清晰。刘磊告诉本刊，脑-肠轴假说本身并不“冷门”，是一个研究了数十年的火热领域，在帕金森病、抑郁症等疾病的治疗上被广泛提及，但在阿尔茨海默病的治疗中，“脑-肠轴假说”目前处于“既没有证实，也没有证伪”的状态，这与阿尔茨海默病的疾病特性也有关。

《重启人生》剧照

刘磊说，阿尔茨海默病是人生命终末期疾病，和很多疾病都是衔接的，可以用“系统性医学”来解释。“因”可能很多种，比如肝/肾功能障碍，导致清除体内废物能力下降，作用到脑部，认知能力的下降，就是最后的“果”。从这个角度看，脑部与肺部、肠部存在互动，脑-肠轴假说也能够成立。但同时，人体各器官功能组成整体，是很难拆开来看。至少目前，没有一款基于这种假说研发成功的药物，能够证明其明确的作用机制。

在刘磊看来，GV-971面临争议的根本原因还是其研究团队没有做出完整且令人信服的实验，这也是为什么“绿谷”在国际上并没有获得和国内相似的关注度。“绿谷”方曾宣称将开展为期18个月的国际多中心Ⅲ期临床实验，预计2024年完成，但2022年其又宣布，因新冠疫情导致患者脱落率增加、资金压力等问题暂停实验。

关于针对药效的种种质疑，“绿谷”相关负责人告诉本刊，甘露特钠上市后，又进行了为期96周的研究，共纳入3300例阿尔茨海默病患者。根据他们他们研究，使用甘露特钠单药治疗1年后，患者的认知功能、日常生活能力（均较基线持续改善。“绿谷”称，研究数据曾在学术会议上公开过，计划在2025年下半年公开，并发布重磅论文。

GV-971并不是近年来唯一陷入争议阿尔茨海默病药物。2021年，美国药监局（FDA）批准美国百健公司（Biogen)的阿杜卡玛单抗（阿尔茨海默病uhelm）上市。上市前，FDA外部评审委员会11位专家成员中，除1位弃权，其余全部反对批准该药。

而类似于阿杜卡玛单抗的理论基础是Aβ假说。100多年前，阿尔茨海默病博士就在解剖患者的大脑灰质时发现，患病的大脑表面变得平整，而大脑的神经元之间遍布着深色的老年斑，即后来被发现的β⁃淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ的过度沉积逐渐成为了阿尔茨海默病治疗领域的奠基假说，研究者认为，理论上来说，如果从源头上清除Aβ，就能阻断之后一系列的病变。从20世纪80年代中期到2000年代初，是关于Aβ的产生机制、聚集行为及其毒性研究突飞猛进的关键时期。在这一阶段，美国联邦政府用于阿尔茨海默病药物研发的资金中，约有70%集中投入在与Aβ相关的研究方向上，体现的是这一假说在当时科研界的主导地位。

图源：FDA

阿杜卡玛单抗进行了两项关键Ⅲ期临床试验ENGAGE（301号试验）与EMERGE（302号试验），一般来说，两项结果应互为印证，共同论证药物效果，但该药的两项试验却出现了相反的结论：302号试验结果为高剂量组评分较安慰剂组降低22%，表明认知衰退显著减缓，而301号试验结果却显示，高剂量组评分较安慰剂组升高2%，提示药物可能加速认知衰退。

尽管有着这样截然相反的临床试验结果，但FDA仍然强行批准该药上市，3位委员为抗议这一决定而集体辞职。阿杜卡玛单抗成为FDA新药审批史上最具争议的事件之一。

然而，阿杜卡玛单抗的强行上市并未受到市场的认可。欧洲药品管理局拒绝批准该药在欧洲市场上市，美国多家医院拒绝使用该药。2022年，该药全年销售额仅480万美元，与其预估的48亿美元市场相去甚远。2024年1月，因销售惨淡及Ⅳ期试验成本过高，制药公司百健终止了其全球销售。

FDA曾在《美国医学会杂志（JAMA）》子刊上公开了自己的考量。文章写道：“在权衡阿尔茨海默病uhelm的好处和风险时，考虑到阿尔茨海默病会导致不可逆转的记忆、认知和日常活动能力的丧失。在听证会上，FDA听取了患者及其家属该疾病所造成的伤害，以及他们对治疗的渴望。许多家属或患者明确表示，他们愿意接受在临床获益方面的一些不确定性，以换取更早获得潜在有效药物，这也是加速审批的前提和意图。如果延迟批准，这些患者在这段时间内的脑功能损失，可能不会再恢复了。”

阿杜卡玛单抗和GV-971在美国和中国的获批都指向一个矛盾：在医疗需求迫切的领域，科学严谨性与患者的迫切需求之间的难以平衡。

作为一名神经内科医生，孙志刚清楚GV-971存在的争议，但他并不抗拒为患者开这种药。在孙志刚的处方上，GV-971通常会作为一种辅助用药，和多奈哌齐或美金刚搭配使用。他会这样做一个重要原因是通过长期临床观察，他发现这款药几乎没有副作用。搭配开药时，他都会叮嘱患者，要是副作用严重，就先把别的药停了，只吃GV-971。也确实有不少患者和家属在服药后认为有效果。有些人改善了睡眠问题和长期便秘的问题，情绪变好了，表现出的状态和反馈也好了。科学研究之外，具体到每个病人个体身上，服药后的一切向好的变化都会被视为“疗效”。

《白色巨塔》剧照

“乐知学院”创立者洪立长期从事认知症照护培训与咨询工作，在与患者家属的沟通过程中，她对GV-971的态度也经历了一重转变。2018年GV-971揭盲（注：药物临床试验中，公布药物实际归属试验组/对照组，还未得出最终结论）时，洪立就并不看好，理由很多，包括研究机制、临床研究的数据真实有效性、上市之前可能存在过度宣传和一些医生朋友的质疑等等。但现在，她不这么想了。

一位病人的家属告诉洪立，他们当时也是抱着试试看的心情用了，没想到病人的便秘改善很明显。而便秘改善之后，他的认知和情绪也改善了。洪立发现，家属们的想法也像疾病一样是“谱系化”的，一端是完全的不信任、坚决不使用，另一端是坚定相信。大部分人在中间分布——怀疑或观望，用用试试看。如果无效就停用，有效就继续使用了。“神经疾病的药物治疗是非常个体化和复杂的事情，不能全然否定它给一些病友带来的帮助”。

在刘磊看来，围绕药物种种争议的根本原因，是阿尔茨海默病在很长一段时间都处于病因或机制未明的状态，一次次临床试验的失败，都积累了经验与教训。虽然目前，Aβ沉积是能捕捉到的阿尔茨海默病最早期病理变化。但随着新技术的出现，未来可能会揭示更早期、甚至先于Aβ沉积的致病过程。近年来，学术界也在试图通过其他作用机制来解释阿尔茨海默病，开展基于tau蛋白假说、神经炎症假说、脑-肠轴假说、自身免疫假说等的研究。刘磊告诉本刊，如果看药物研究的临床试验的话，现在全球阿尔茨海默病正进行的临床试验有180个左右，基于Aβ的药物研究有30个左右，只占比1/6。这也意味着，全球都在积极去探索其他的靶点。

“神经退行性疾病，或说未被完整认知的任何事情，就是盲人摸象，你觉得你看到了全部，但是我们经常还是不知道，我们不知道的是什么。”丁胜这样评价道。刘磊也持同样的观点：“我们所能做的，是结合多角度观察与多种技术路径，最大限度还原病理过程，并尝试建立其背后的因果链条。”

近两年，阿尔茨海默病药物研发有了一些新的巨大进展。2023年7月获FDA完全批准的仑卡奈单抗（Lecanemab）和次年获批的多奈单抗（Donanemab），都有扎实的临床数据。两种药物都是通过清除脑内淀粉样斑块来延缓疾病进展，达到治疗目的。在刘磊看来，这两种药物的特殊意义是，“多年来终于证实了Aβ假说在临床上的可行性，明确能够清除脑内淀粉样蛋白，并且可以延缓认知能力的下降。”

仑卡奈单抗论文截图

遗憾的是，清除Aβ蛋白依旧不能实现对疾病的逆转和治愈。在刘磊看来，这是阿尔茨海默病的特性导致。“疾病不是从有症状出现的那一天开始的，而是从症状出现前20年就开始了”，刘磊说。阿尔茨海默是一个起病隐匿、长期进展的慢性疾病。在出现认知功能退化的表征前，Aβ蛋白的沉积已经沉积多年，其毒性已经在患者发病前10年达到高峰，发现症状再去用药作用有限。已经损害的认知功能不再能恢复，药物仅能帮助延缓疾病后续的进程。

另一层问题在于，临床试验和真实世界并不相同。刘磊估算，在真实世界里，能够用药的患者仅有5%。以仑卡奈为例，早在临床试验阶段，入组患者就经过严格筛选，除了要求MMSE评分为22～30分（轻度认知障碍范围）外，设置了多项关键排除标准，包括非阿尔茨海默病病因的认知障碍、神经系统疾病史、精神疾病与抑郁等。此外入组患者还需要排除脑部MRI禁忌或异常，排除标准包含了“＞4处微出血”、“＞10mm的脑出血”、“严重白质病变（Fazekas评分≥3）”等标准。

在真实世界里，仅“轻度认知障碍”这一适应症范围就卡住了绝大多数患者。一项名为《中国四川地区认知障碍诊治情况调查》研究显示，超过70% 的阿尔茨海默病患者在确诊时已进入中晚期，从而错失了最佳的治疗时机。

此外，高昂的药价也带来沉重的疾病负担，仑卡奈每瓶2508元，按10mg/kg体重的剂量每两周静脉输注一次，60kg的患者一次需要输注3瓶，一年用药费用为18万元。

但市场对药的反应尤为热烈。孙志刚告诉本刊，自从去年药物上市后，不少患者在看到网上的宣传，主动要求来进行注射。许多人并没有充分了解药物的作用和风险。

从临床观察来看，仑卡奈效果并无法达到想象中的“逆转”，只能实现“控制进展”。其适应症明确为轻症，中重度患者用了不仅无效，反而可能有风险。Ⅲ期临床数据显示，其造成脑水肿风险高达35%左右，脑出血风险达20%。在孙志刚所在医院，使用该药物的30多位患者中，就有近10人因副作用反应过大无法继续注射。

图源：acs.org

孙志刚说，按规定，MMSE评分20分以上才可以注射该药品（注：MMSE评分越低，则表示疾病越严重），但患者会抱怨量表不准确，不希望错过用药机会，一度出现“8分也要打、10分也要打”的情况。为制止患者的盲目狂热，医院最近开始严抓“纪律”，要求必须完善全部相关诊断才能进行注射，且用药期间每3个月要做一次磁共振来评估是否出现脑水肿。

无论如何，现有药物依然远远无法满足阿尔茨海默病患者的需求。多位受访者都认为，药物在阿尔茨海默病疾病进程中能起到的作用很微弱。多奈哌齐和美金刚这样的对症治疗药物选择非常有限，临床上医生往往不是在权衡疗效，而是在评估哪种药物的副作用对患者更小。“这也反映了阿尔茨海默症的特殊性——不仅是一个严峻的医学难题，更是一项沉重的社会经济负担，同时对家庭照护者带来长期的身心压力。”刘磊说道。

比起期待一款“特效药”，医生们更在意的是呼吁提前诊断关口。深圳市人民医院神经内科主任医师郭毅介绍，目前，阿尔茨海默病仅有两种诊断手段：脑脊液检测和pet-ct检测，都是有创检查，前者需做腰部穿刺，后者则需使用放射性药物，且一次检查的费用在万元上下。郭毅曾见过很多早期有意识带患者来检查的家属，患者症状还很轻微，临床上怀疑阿尔茨海默病，但一听确诊需要做腰穿，扭头就走，很可能错过最佳干预时间。

为了让诊断手段更加可及，近年来，医学界在推进血浆标志物的检测手段发展。郭毅认为，目前这项检测还处于初级阶段，因为标准不明。他所在医院也曾尝试，把血样分别送去8家检测公司，但得出了3个完全不同的结论。他所在医院正在推进通过E-CDS脑电筛查系统来进行早期筛查，其优势在于无创、低成本、可复制。“我们希望未来中老年人能像查血压一样查认知功能。” 郭毅说道。

《滤镜》剧照

更重要的一环或许是照护。在郭毅看来，科学照护对于延缓阿尔茨海默病疾病进程能起到的作用，能占70%～80%。

周霖母亲是在2014年，82岁时正式确诊的阿尔茨海默病。那时，周霖也退休了，开始寸步不离地照护。为了“阻止”母亲的退化，她会有意识地让母亲自己完成如厕、手洗内衣裤等日常工作，在每天的重复刺激下，母亲至今还维持着生活自理的能力。这些年，母亲也从未走失过。周霖告诉我，阿尔茨海默病老人的安全感都非常缺失，很多阿尔茨海默病老人会自己跑出家门，在外走失，是因为独自在家的恐惧感所致。于是，每次出门前，她都会告诉母亲，自己要去做什么，多久回来，留好字条。确诊至今11年，周霖母亲的病情还维持在中期，没有进展。

（文中何钢、孙志刚为化名）

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