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中国自主研发的九价HPV疫苗获批上市，标志着中国成为全球第二个具备独立供应高价HPV疫苗能力的国家。该疫苗的研发历程充满挑战，团队攻克了国际专利壁垒，采用了“大肠埃希菌”表达技术，并实现了技术创新。从二价到九价，再到二十一价疫苗的研发，国产HPV疫苗正在为全球消除宫颈癌贡献力量，并有望降低疫苗价格，使更多人受益。
🦠 研发团队另辟蹊径，选择了“大肠埃希菌”表达系统，克服了真核细胞表达技术的专利壁垒，并解决了大肠杆菌表达复杂蛋白的难题，最终成功研发出九价HPV疫苗。
🔬 临床试验覆盖广泛，国产HPV疫苗的临床试验覆盖18-45岁女性，以及9-26岁女性，确保了试验的科学性和准确性。通过“医产学研”联动，保障了试验的顺利进行，为疫苗的上市提供了坚实的数据支持。
🏭 生产工艺创新与规模化生产，国产九价HPV疫苗采用全球化标准设计，自动化生产线提高了生产效率。通过技术创新和规模化生产，国产HPV疫苗有望降低价格，使其更易获得，从而助力全球消除宫颈癌的目标。
💡 颠覆性技术突破，研发团队创新开发出“嵌合类病毒颗粒”技术，该技术能够模拟多型别HPV病毒特征，为研发二十一价HPV疫苗奠定了基础，并被《自然·通讯》期刊评价为“颠覆传统疫苗设计逻辑的突破”。
2025-06-25 09:03 广东
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全文共4990字，阅读大约需要10分钟。
从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，“大肠埃希菌表达类病毒颗粒”这条曾被寄予希望但也布满荆棘的技术路径，恰恰驱动中国团队实现了根本性创新，不仅突破了国际专利壁垒，更让这道守护生命的防线得以在更广阔的天地间筑起。
文 | 柏诗根据万泰生物2025年6月5日披露公告，由厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的九价人乳头瘤病毒（以下简称HPV）疫苗获批上市。作为全国首款、全球第二款九价HPV疫苗，标志着中国成为第二个具有独立自主供应高价次HPV疫苗能力的国家。得知消息时，厦门大学生命科学学院、公共卫生学院教授李少伟刚刚在意大利举办的一场国际病毒学会议上，完成关于二十一价HPV疫苗设计的学术报告。作为研发团队的核心成员，他正准备登机回国，还来不及回消息，“还是比较激动，（因为之前）不知道什么时候会获批。”与2019年首个国产二价HPV疫苗获批时难以抑制的激动相比，他变得更平静，多了一层如释重负之感：“我们终于可以全心去做二十一价HPV疫苗了”。时间倒回到23年前的2002年，当厦门大学夏宁邵团队选择“大肠埃希菌原核表达系统”进行HPV疫苗研发时，曾一度被外界视为“不可能”。宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，也是目前唯一病因明确，有疫苗可以预防的癌症。1970年代，德国科学家Harald Hausen提出HPV与宫颈癌关联性的假设，并于多年后发现多种HPV病毒，其中高危型HPV16和HPV18，是宫颈癌的主要致病型别。Hausen的发现，推动了宫颈癌流行病学与致癌机制的研究，也成为HPV疫苗研发的起点。但研发的核心挑战在于，HPV难以在体外培养，无法直接通过病毒来制备疫苗。直到20世纪90年代，中国科学家周健和澳大利亚免疫学家Ian Frazer合作，通过重组DNA技术，表达了HPV类病毒颗粒（VLP），并证实了VLP能够激发免疫反应。VLP技术为日后HPV疫苗的研发奠定了关键技术支撑。人乳头瘤病毒（HPV）模型。然而，当2002年厦门大学夏宁邵团队着手进行HPV疫苗研发时，摆在眼前的一座“大山”是真核细胞表达技术的专利壁垒。“因为这个病毒是在人的细胞里去合成出它的颗粒，用（与人体细胞类似的）真核系统去模拟这种病毒蛋白其实更容易，所以他们（使用真核细胞表达技术的研究者们）就会设各种各样的技术门槛。”这使得团队不得不跳出既有路径，从底层技术逻辑上寻求突破，采用被国际学界和工业界普遍认为“几乎不可能”实现疫苗蛋白表达的大肠埃希菌（又名大肠杆菌）系统。为什么是几乎不可能的呢？大肠埃希菌作为典型的原核生物，与真核生物最显著的区别在于没有成型的细胞核和缺乏蛋白表达的高级加工系统。“如果能做，大肠埃希菌几乎是所有实验室的首选（表达系统），因为它简单、高效、成本低，但最大的难点在于如何用一个进化上离人类特别远的原核表达系统，来生产复杂的HPV VLPs。”李少伟在团队中负责疫苗的研究和转化，他解释，用大肠埃希菌表达一个蛋白不是难事，但表达多个蛋白形成的多聚体时，却很难有活性，通常做法是先表达蛋白，再恢复活性，但这些方法在此前的HPV疫苗研发中已被认定是很难行得通的。这一颠覆传统路径的技术选择，李少伟坦言，既是面对专利壁垒的“无奈之举”，亦是建立在团队坚实的技术基础和多年的研发经验之上。厦门大学实验室成员在电镜室进行操作。二十多年前，当养生堂的创办人钟睒睒将目光投向生物医药产业时，夏宁邵团队便成为战略合作团队之一。随后，养生堂收购万泰生物，正式进入生物制药领域。2002年，厦大与万泰生物团队利用自主研发的大肠埃希菌病毒样颗粒（VLP）技术平台，联合研制出全球首个戊型肝炎疫苗。戊肝疫苗的研制成功，验证了大肠埃希菌表达系统在生产人类疫苗蛋白方面的可行性，也为夏宁邵团队开辟出了一条研制基因工程疫苗的新路径。“HPV疫苗研发我们完全从零开始，当时的博士生顾颖从宫颈病变病人中克隆到HPV16蛋白基因，随后在大肠埃希菌中表达获得了VLP。”李少伟说，“我们只能用最擅长的大肠埃希菌表达系统去克服他们克服不了的问题。”这条“从0到1”的HPV疫苗研发之路，厦大和万泰生物团队走了16年。16年，实验室从思明校区迁至更僻静也更广阔的翔安校区，团队也在不断壮大。如今，夏宁邵研究团队所在的椭圆楼，写着“圆之外，为人类未知之域，圆之内，则科学已明之区。故科学之创新，恒须突破此圆之阻力，而拓之为椭圆。”向更深处走去，才能抵达科学未至之境的柳暗花明。“做疫苗是很辛苦、很枯燥的工作，坚持信念很重要。”窗外的凤凰花落了又开，实验室里的技术瓶颈也一一攻克。李少伟提到，动物实验效果显著的疫苗却在人体试验中失效了，在多方验证是由“纯度太高”导致的“免疫失效”后，团队将小分子疫苗颗粒改造成大分子颗粒，困境随之破解。厦门大学公共卫生学院与凤凰花。2010年，首个国产二价HPV疫苗临床获批，曾被视为“不可能”的大肠埃希菌表达技术，开始从实验室研究进入人体试验阶段。“要想了解一个疫苗，设计一个方案去验证它的有效性，首先你要理解这个疾病，它的流行病学特征是什么。”厦门大学公共卫生学院教授吴婷，是二价和九价HPV疫苗的临床试验负责人之一。在临床试验总负责人张军教授的带领下，吴婷和团队成员投入了对宫颈癌的中国流行病学研究，“它的发病规律是什么：时间、空间、人群特征、年龄范围，感染、发病情况怎么样，我们都是自己重新去搜集数据，因为之前国外的数据不一定适合我们的国情。”国外招募的受试者一般是15-26岁的年轻女性，但我国女性HPV感染呈现“双峰”趋势，第一个高峰在17-24岁，第二个高峰在40-44岁。吴婷解释，“到了40岁后，大家对癌症的担忧更强，对疫苗也有更多的需求，如果临床试验没有这部分人群的直接保护数据，那就是不完美的。”通过“医产学研”联动，最终在疾控中心、一线医护和万泰生物等1600多名研发和医护人员的无缝协作下，二价HPV疫苗的三期效力试验覆盖了7372名18-45岁女性，小年龄桥接试验则涉及979名9-26岁女性，总计纳入了8351名女性受试者。“科学性必须摆在第一位。”吴婷说。2019年，首支国产二价HPV疫苗成功获批上市，结束了中国HPV疫苗长期依赖进口的历史。得知消息时，和李少伟一样，吴婷“特别兴奋”。“忽闻疫苗已获批，初闻涕泪满衣裳。却看同事愁何在，漫卷文献喜欲狂。”当时发在朋友圈的一首诗，她至今仍能脱口而出，脸上洋溢着骄傲。国产HPV疫苗临床试验负责人之一吴婷教授。据世界卫生组织数据统计，2022年，全球宫颈癌有大约66万例新发病例和35万例死亡病例，严重威胁女性健康。另据国家卫生健康委统计，2022年我国新发宫颈癌病例为15.1万，居女性癌症发病第五位，且呈现出发病风险上升和年轻化趋势。面对沉重的疾病负担，早在2007年，二价HPV疫苗申报临床试验的同时，夏宁邵团队就步履不停，启动了九价HPV疫苗的研发：“相当于要在一款疫苗中模拟9种不同类型的HPV L1蛋白”。病毒型别线性增加的背后，却是疫苗研发难度指数级的提升，李少伟用了一组惊人的数字揭示其中的巨大挑战，“二价HPV疫苗，我们大概做了20万个独立实验；九价HPV疫苗，100万个（独立实验）是有的。”每一个独立实验，又是无数个小实验组合而成，“有的几分钟，有的几天，”如今谈起如此庞大的工程，李少伟多了一丝“也无风雨也无晴”的云淡风轻，“你要做的并不是9除以2这么多倍的工作，可能要多加一个0。”HPV疫苗的生产车间。万泰疫苗生产总监李仲艺表示，大肠埃希菌技术平台很大的一个优势就是生长速度快，每二十多小时就能完成一批发酵表达，大大缩短了生产周期。因为效率高，相同时间内能生产更多的批次，也提升了疫苗的经济可及性。2021年，万泰生物二价HPV疫苗也通过了世界卫生组织PQ（Prequalification）认证，正式进入联合国疫苗采购机构的采购清单，并于次年相继获得摩洛哥、尼泊尔、泰国等多国的上市许可，成为宫颈癌全球“生命防线”的重要中国力量。从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，“大肠埃希菌表达类病毒颗粒”这条曾被寄予希望但也布满荆棘的技术路径，恰恰驱动中国团队实现了根本性创新，不仅突破了国际专利壁垒，更让这道守护生命的防线得以在更广阔的天地间筑起。在二十多年的时间里，夏宁邵团队逐一攻克每种HPV型别的表达和组装条件，基于大肠埃希菌VLP技术平台，发现了不同HPV型别蛋白生产的共同规律——截短的L1蛋白技术，这一技术发明也刚刚荣获中国专利金奖，能够实现九价HPV疫苗的高效表达。团队还创新开发出“嵌合类病毒颗粒”技术——能够在单一颗粒中模拟多型别HPV病毒特征。“嵌合类病毒颗粒技术其实是解决多价HPV疫苗的人工设计，对更多的HPV型别疫苗组合具有通用性。”李少伟透露，该技术也正用于二十一价HPV疫苗的研发。在椭圆楼的三楼内侧，一间仅几平米的办公室里，李少伟在墙上投影出他在意大利会议上作的报告，“原来九价HPV疫苗要生产九个球（类病毒颗粒），但现在二十一价HPV疫苗，只要生产八个球（嵌合类病毒颗粒），有的保护3个HPV型别，有的保护2个。”嵌合类病毒颗粒技术为HPV疫苗研发开辟了一条新的道路，《自然·通讯》期刊评价其为“颠覆传统疫苗设计逻辑的突破”。李少伟教授在第六届疫苗创新国际论坛上作报告。（李少伟/图）2019年至今，国产九价HPV疫苗在全国开展的临床试验累计纳入超过1.1万名健康志愿者。在2020年到2021年期间，四川、江苏等多地的资深阴道镜医生、妇科医生更是在现场协助开展临床试验，最终保障绝大多数试验对象都参与了访视。“除了临床试验设计完备，每个执行细节都有严格的SOP规范。”吴婷介绍，为了确保最终数据的科学性、准确性和真实性，临床试验过程中不仅在万泰生物的支持下，投入超过8000万元，采用高灵敏度核酸试剂，精准排除基线感染人群，还贯穿了大量的外部监查和稽查工作。上千名研究者参与到两款国产HPV疫苗的临床试验工作中。“大家配合很默契，各有所长，各司其职，又能密切合作，”吴婷非常感谢医、产、学、研、监等多方团队的通力协作，“才能让长达十余年的多中心、大规模的临床试验，最终完成得如此‘丝滑’。”对于一支疫苗而言，获批上市是一个里程碑，也是另一个起点。“实验室里做10次成功1次就算突破，但工业化生产要求做100次必须成功100次，标准完全不同。”李仲艺对此深有体会，从实验室走向标准化、批量化的工业生产，需要“产学研”无缝的紧密协作，持续的“生产工艺创新”，并严格遵循“全球化标准”。在投入HPV疫苗的生产前线前，李仲艺也曾是实验室里研发团队的一员。面对疫苗的产业化需求，万泰生物组建了“三个1/3”协同的生产团队：1/3成员来自研发部门，1/3具备大生产经验，1/3为根据项目所需新招成员。“可以说我们是从一群‘学院派’慢慢变成疫苗产业化的人才。”他说道，和厦大的深度合作，也让很多学生毕业后选择跟随项目加入万泰生物，形成了疫苗研发生产的稳定人才梯队。这样一支队伍，从戊肝疫苗开始，硬着头皮摸索出了整套产业化经验。新一代HPV疫苗的研发正在路上，既有HPV疫苗的临床试验也在继续。“今年4月，我们已经启动了九价HPV疫苗的男性三期临床试验，并完成首例受试者入组。”HPV感染是多种癌症和疾病的诱因，包括男性常见的生殖器疣、肛门癌、阴茎癌和头颈癌，因此不止于女性健康，吴婷期待，国产HPV疫苗在未来能够继续“破壁”。格局正在被改写。国产九价HPV疫苗的生产车间和工艺流程，在设计之初就已按全球化标准布局，为更大的产能做好了准备。“我们采用了全新的全自动管式离心机工艺设计，将其中一个生产工艺从二价HPV疫苗的6个步骤改进到2个步骤，解决了从2个蛋白到9个蛋白仍然只使用2条生产线的问题。”李仲艺用激光笔指向生产车间隔离玻璃内那个7.8×30cm的圆柱体。据李仲艺介绍，目前已为九价HPV疫苗配备两条“007”产线，上游配置2条原液生产线，下游为每小时3万支的高速灌装线，“能做到单批成品30万剂，7X24小时连续运转，对大生产来说，它的规模效应对于成本的控制其实是最重要的”。李仲艺（右）与同事在讨论车间设备。技术创新和规模化的生产优势，使得国产九价HPV疫苗有机会让更多人受益。正如吴婷所言，“疫苗必须是精品，但不该是奢侈品。”据世界卫生组织，在35万例因宫颈癌导致的死亡中，94%以上发生在低收入和中等收入国家。国产九价HPV疫苗的上市，以及未来二十一价疫苗的持续研发投入，正在让“精品疫苗”变得可负担。2020年，世界卫生组织提出“2030年消除宫颈癌”战略，其中，90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种被列为关键指标之一。我国也于2023年提出了《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》，明确将促进疫苗可及列为主要目标。截至2024年9月，已有十余个省份和城市将免费接种二价HPV疫苗纳入政府为民办实事项目。从在国内推行免费接种，到“出海”进入国际市场，再到九价HPV疫苗进入“双车道”、实现两针法扩龄至9到17岁青少年。国产HPV疫苗，正在为中国乃至全球消除宫颈癌的进程，注入“加速度”。回望二十余年国产HPV疫苗的研发史，某种程度上，也暗合了中国生物医药产业的创新史，从“模仿者”到“破壁者”，再到“标准制定者”。在世界卫生组织2022年公布的最新一届疫苗产品开发咨询委员会成员名单上，李少伟成为唯一来自中国的学者，他说，“因为疫苗可能要用100年，所以你的工艺也必须是要管100年的。”（专题）参考资料：
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