原创 范阳 2025-04-08 19:25 上海
合成神经生物学与连接组学为什么会催生新的智能？以及预防衰老？
› 地点：加州旧金山 ⟷ 马萨诸塞州波士顿 ⟷ 新罕布什尔州格拉夫顿
› 简介：我致力于开发记录与模拟生物体完整神经电路的方法，目前主要研究 C. elegans（ 秀丽隐杆线虫 ）。我的导师是 Ed Boyden 和 Max Tegmark。我的目标是完善人类与计算机之间的接口。
之前，我在麻省理工学院比特与原子中心（ MIT Center for Bits and Atoms ）工作，研究蛋白质对接动力学、快速制造技术以及空间计算架构。在此期间，我还创办了一家新型假肢创业公司。在这之前，我是麻省理工学院核科学实验室（ MIT Laboratory for Nuclear Science ）康拉德研究小组（ Conrad Research Group ）的成员，研究中子活化模拟与中微子-电子散射模型。再往前，我在加州大学洛杉矶分校的中能物理小组工作，研究介子质量区间分析。
在那之前，我并不存在。业余时间，我喜欢在没有网络的山顶农场上劳作。我还会用老合成器编曲并演唱。”
阅读到这篇文章要感谢另一位来自 Ed Boyden 实验室的朋友的推荐，从 Ed Boyden 实验室也走出了几位出色的跨领域科学家，领导着几家新型的科研机构，比如 FutureHouse 的创始人 Sam Rodriques：FutureHouse 创始人：如何在生物学领域创造 AI 科学家？人类科学家的未来工作是？
如果有朋友感兴趣了解连接组学结合机器学习的一些最新基础技术进展，也可以延伸阅读以下新的论文：
1. Rewiring an olfactory circuit by altering the combinatorial code of cell-surface proteins
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.03.01.640986v1.abstract
2. Light-microscopy based dense connectomic reconstruction of mammalian brain tissue
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.01.582884v1
对人类大脑的近乎完美模拟（ A near-perfect simulation of the human brain ）将对人类社会产生深远影响。它可能为我们提供一条超越生物学限制的道路，突破束缚人类潜能的桎梏（ a pathway for us to transcend the biological limitations that have constrained human potential ），从而催生难以想象的新型智能、创造力和探索方式（enable unimaginable new forms of intelligence, creativity, and exploration）。这代表着人类进化的下一个阶段，使我们的认知和记忆摆脱有机结构的限制（ This represents the next phase in human evolution, freeing our cognition and memory from the limits of our organic structure ）。
然而，这一目标仍然遥不可及。人类大脑大约包含一千亿个神经元——由多达一千万亿个突触连接在一起（ interconnected by up to a quadrillion synapses ）。要对这张庞大的神经网络进行逆向工程（ Reverse-engineering this vast network ），需要远超当前可用计算资源的能力。因此，科学家们在寻求“全脑模拟”（ whole brain emulation ）概念验证的过程中，不得不转向更简单的模式生物（ simpler model organisms ）。而目前已知最简单的脑部结构，只有 300 个神经元，属于线虫（ nematode ）领域的 Caenorhabditis elegans（ 秀丽隐杆线虫 ）。
过去 25 年来，科学家们尝试以各种形式模拟线虫神经系统，却屡遭挫败。但如今的技术终于让这一设想成为可能——在我看来，这更是一项必要突破（ finally possible, and — as I’ll argue — necessary ）。
C. elegans 的运动模式。来源：广岛大学，大阪大学
线虫大脑简史
A brief history of worm brains
20 世纪 70 年代，生物学家悉尼·布伦纳（ Sydney Brenner ）开始研究 C. elegans（ 秀丽隐杆线虫 ），将其作为发育生物学的模式生物。由于这种生物简单且体型微小，它成为理想的实验对象。1986 年，布伦纳研究团队的科学家约翰·C·怀特（ John C. White ）绘制出了几乎完整的 C. elegans 神经连接图——也就是科学家们现在所称的“连接组”（ connectome ）。
Sydney Brenner ( 1927 – 2019 )
随着计算机的普及，越来越多的科学家开始在布伦纳的研究基础上展开探索。1991 年，恩斯特·内布尔（ Ernst Neibur ）和保罗·埃尔德什（ Paul Erdös ）率先提出了一种用于模拟线虫运动的生物物理模型。到 20 世纪 90 年代末，美国俄勒冈大学和日本的两个研究团队分别提出了更具野心的建模计划，这些计划都基于怀特的神经回路研究。然而，这些尝试最终都未能真正启动。
范阳注：Theory of the locomotion of nematodes
https://www.cell.com/biophysj/fulltext/S0006-3495(91)82149-X
2004年，广岛大学的"虚拟线虫"项目（ Virtual C. elegans project ）取得了一定进展，研究团队发表了两篇论文，描述了他们所构建的运动控制电路模型（ simulated the nematode’s motor control circuits ）。该模型中的线虫可以对虚拟的头部刺激作出反应，但除此之外，几乎没有任何其他行为表现。严格来说，这甚至算不上真正的模拟——尽管研究者掌握了神经图谱（ a map of the nematode’s neurons ），却缺乏神经元固有生物物理参数（ innate biophysical parameter ）（ 即突触间精确的电信号特征 ）（ the precise electrical characteristics of the connections between them ）。团队转而用机器学习为每个神经元赋值，使模拟行为接近真实反应。这种脱离生物实体基础的研究方式（ not entirely grounded in biological reality ），成为后来诸多模拟尝试的通病。
范阳注：A model of motor control of the nematode C. elegans with neuronal circuits
https://www.bsys.hiroshima-u.ac.jp/pub/pdf/J/J_153.pdf
到了 2010 年代初期，尽管针对线虫运动的模拟研究仍在继续，但关于线虫大脑——更不用说完整的生物真实模拟——的研究几乎没有任何进展。就在此时，2010 年 1 月 1 日，工程师乔瓦尼·伊迪利（ Giovanni Idili ）在推特上向"全脑目录" Whole Brain Catalogue（ 一个专注于小鼠大脑数据整合的项目 ）的官方账号发出了一条推文：“新年愿望：模拟完整的秀丽隐杆线虫大脑（ 302 个神经元 ）！” 这一想法被加州大学圣地亚哥分校的神经科学研究生斯蒂芬·拉森（ Stephen Larson ）注意到。同年 8 月，拉森开始在会议上推广这一设想。到 2011 年初，拉森和伊迪利组建了一支团队，并启动了 OpenWorm 项目——一个由去中心化学术团队（ a decentralized group of academics ）领导的开源计划，目标是构建线虫大脑的完整、真实、可公开访问的模拟模型（ a complete, realistic, and open source model of C. elegans ）。
这是一个令人兴奋的时代，尤其是对于那些关注极小型大脑模拟的人而言（ This was a heady time to be interested in simulating extremely tiny brains ）。接下来的几年里，OpenWorm 团队发表了一系列论文并持续更新模型。2013 年，他们在巴黎举办了首届会议，并获得了 The Atlantic 杂志的报道（ 文章标题：《 这个虚拟线虫会是奇点到来的第一个信号吗？》）。
与此同时，研究员大卫·达尔林普尔（ David Dalrymple ）在麻省理工学院（ MIT ）开展了一个名为 Nemaload 的平行项目。与 OpenWorm 主要依赖死去的线虫数据不同，达尔林普尔试图利用当时新兴的光遗传学（ optogenetics ）技术来研究活体样本 ( then-new technique of optogenetics to study living specimens )。光遗传学使科学家能够使用光来操控神经元及其他细胞。在 Nemaload 项目中，这项技术可以用来大量扰动线虫神经系统，并收集其在不同状态下的响应数据。2011 年，达尔林普尔在 LessWrong 论坛上曾自信地评论道：“如果到了 2020 年这个问题仍未解决，我会感到极其惊讶。”
然而，现在已经是 2025 年，线虫模拟仍然是一个未解决的问题。达尔林普尔在 2012 年便放弃了 Nemaload 项目，而 OpenWorm 虽然仍在运行，但在过去十年间，由于缺乏足够的数据，始终未能朝着完整的科学级全脑模拟（ a truly scientific whole brain simulation ）取得实质性进展。尽管偶尔仍有较新的模拟研究发表，但它们仍然高度依赖假设（ though still heavily assumption-based ），包括一些试图减少假设的整合性模型。
尽管我们并没有完全回到 2010 年代的起点，但目前我们对秀丽隐杆线虫（ C. elegans ）神经系统的数据更为详尽，并且——正如我将在后文讨论的——我们也拥有了更先进的研究工具（ much better tools to study it ）。然而，我们离真正的全脑模拟仍然相距甚远。
到底发生了什么？为何人类面对结构最简单的大脑，耗时四分之一个世纪仍无法构建有效模拟？更重要的是，为什么这一次，我认为我们真的能够实现它（ why do I think that this time we can actually pull it off ）？
为什么我们陷入停滞
Why we got stuck
在剖析失败原因之前，我们需先回答一个更本质的问题：何为成功的大脑模拟（ what does it mean to successfully simulate a brain ）？在这个领域，明确定义至关重要。在神经科学学术界的"模拟"一词，常令人联想到"人类脑计划"的失败案例（ Human Brain Project ）。2013 年，神经科学家亨利·马克拉姆（ Henry Markram ）从欧盟争取到了约 10 亿欧元的资助，用于“模拟人脑”——这个提议当时就被广泛认为是不切实际的。该项目面临重大挑战，最终未能实现那些雄心勃勃却模糊不清的目标（ ambitious yet vague goals ）。这些事件为大脑模拟研究蒙上了一层阴影，使得该领域的研究者更有必要设定清晰、现实的目标，并在此过程中设立具体的里程碑（ to set clearer, more realistic goals with concrete milestones along the way ）。
关于什么才是好的模拟，本身就是一个争议话题，因此我在这里只分享我自己的观点：一个优秀的神经系统模拟，既要精确复现其功能，又能可靠预测真实系统在相同初始条件下的未来活动状态。（ a good simulation of a nervous system is one that both accurately replicates its functionality and reliably predicts the future activity of a real system under the same initial conditions ）。具体而言，培养皿中的虚拟线虫应与真实线虫表现一致——如果我们扰动这个模拟（ If we disturb the simulation ），无论是物理触碰还是光刺激，其反应模式都需符合生物学实际，且随时间推移不会出现误差累积。
这个定义可以帮助我们澄清什么是模拟，什么不是。去年十月，一个由 127 家机构组成的科研联盟公布了果蝇（ Drosophila melanogaster ）的完整连接组（ connectome ）。
图片来源：Nature, The FlyWire connectome: neuronal wiring diagram of a complete fly brain
无论以何种客观标准衡量，这都是一项巨大的成就：这是继秀丽隐杆线虫（ C. elegans ）之后发布的第二个完整连接组，包含超过 14 万个神经元（ 相比之下，秀丽隐杆线虫只有 300 个 ）。这个名为 FlyWire 的项目的成功重新点燃了人们对大脑模拟的兴趣。从某种意义上说，FlyWire 的连接组可以用来模拟一只果蝇。当该项目研究员 Philip Shiu 测试性地“激活”感知糖分的神经元时，该模型预测了那些控制果蝇伸出口器的关联神经元活动，正如真实果蝇中所发生的那样。自那以后，其他研究人员利用 Shiu 的模型成功预测了涉及果蝇味觉、理毛和运动（ taste, grooming, and locomotion ）等功能的神经活动模式。
Shiu 的模型在我们理解果蝇大脑方面是一项重要的进展，但它并不是真正意义上的模拟。（ 它也并不试图成为真正的模拟；Shiu 本人也明确表示，该模型经过极大简化，并对控制神经元行为的关键参数做出了许多假设。）尽管该模型能够成功预测某些特定神经元群体的行为，它却无法模拟整只果蝇大脑的完整功能（ While the model can successfully predict the behavior of particular groups of neurons, it cannot mimic the exact functionality of an entire fly brain ）。原因在于，FlyWire 模型缺少与 OpenWorm（ 以及其他尝试模拟线虫的项目 ）一样的关键内容：关于神经结构与神经功能之间关系的优质数据（ good data on the relationship between neural structure and neural function ）。
可以把连接组想象成一张大脑的地图（ Think of the connectome as a map of the brain ）。它可以告诉我们神经元是如何通过电突触和化学突触彼此连接的（ how neurons connect to each other through electrical and chemical synapses ）。但尽管揭示了神经元之间的连接关系，它却无法告诉我们这些连接是如何运作的。要完整建模一颗大脑，我们需要了解控制每个神经元行为的生物物理参数（ the biophysical parameters governing each neuron’s behavior ）。这不仅包括突触的可变强度（ 在神经科学中被称为权重 weights ），还包括细胞膜的属性（ cells’ membrane properties ），如电容、树突和轴突的形状（ capacitance and the shapes of dendrites and axons ）——这些都会影响电信号的传播方式（ affect how electrical signals propagate ）。我们需要了解一个神经元的触发阈值，还要知道这个阈值在动物学习新事物时是如何变化的（ We need to know both a neuron’s firing threshold as well as how that threshold changes as the animal learns new things ）（ 学习涉及突触权重的变化，也涉及神经元本身内在属性的变化 ）（ learning involves shifts in both synaptic weights and the intrinsic properties of neurons themselves ）。一个仅基于静态连接组的模拟无法进行学习——因此它的行为不会像它试图模拟的真实生物那样（ A simulation based only on a static connectome can’t learn — so it won’t behave very much like the real creature it’s trying to simulate ）。
不幸的是，了解活体大脑动态生物物理特征的难度远远高于理解其结构（ 而理解结构本身就已经非常难了 ）。用于绘制连接组的主要技术是电子显微镜（ electron microscopy ）。由于电子的波长最多比可见光小十万倍，它可以生成比光学显微镜分辨率高得多的图像。但电子显微镜有一个严重的缺陷。它只能用于切片的大脑组织（ sliced brain tissue ），因此无法告诉我们活体大脑是如何对刺激做出反应、或者如何随着时间发生变化的。这项技术可以为我们提供极其详细、高质量的图像，却无法告诉我们神经元的电特性（ a neuron’s electrical characteristic ），比如突触强度或其膜是如何储存电荷的（ the strength of its synapses or how its membranes store electrical charge ）。
几十年来，了解这些特性唯一可用的技术叫做膜片钳（ patch clamping ）。膜片钳的优点是极为精确。缺点是它需要将电极精细地置于每一个神经元上。即使付出大量努力，一次也只能对大约三个神经元进行膜片钳操作，这使得它在捕捉整个大脑的神经活动信息方面并不理想。
这正是早期线虫模拟研究陷入停滞的技术瓶颈所在：2013 年时，那些能帮助我们理解神经元内部活动的工具，要么尚未问世，要么还远未达到实用阶段。
新的观察方式
New ways to see
就在秀丽隐杆线虫（ C. elegans ）模拟研究逐渐失去动力时，其他研究人员在提升细胞观察能力方面取得了进展。首先，光学显微技术的进步使得我们能够在不破坏活细胞的情况下捕捉到快速且相对清晰的图像。自 1950 年代末以来，生物学家一直依赖共聚焦显微镜，它通过一个微小的小孔来阻挡离焦光线。这样可以获得更高分辨率的图像，但这种方法也很慢，因为拍摄整个样本需要逐点扫描。这对于研究快速变化的特征（ 如神经元活动 ）来说是个严重问题。而现代的光片显微技术（ light sheet microscopy ）在这方面尤为有用。光片显微镜不是通过一个点聚焦光线，而是利用激光片来照亮样本的整个二维切面（ light sheet microscopes use a laser sheet to illuminate an entire 2D cross-section of a sample ）。这一过程比传统的共聚焦方法快得多，也对组织更温和（ faster and gentler on tissue than traditional confocal methods ）。
光片显微镜技术自 1990 年代起就已存在，但早期的技术版本难以捕捉细胞内部的快速过程。到了 2010 年代初，这一局面因一系列创新而改变。首先，研究人员开发出新技术，使得光学显微镜能够突破衍射极限（ 即光学系统还能分辨的两个点之间的最小距离 ）。对于可见光而言，这个距离在 200 到 250 纳米之间——太大，无法分辨大多数细胞结构。而超分辨率显微技术（ super-resolution microscopy ）的出现使得分辨率达到了 100 纳米甚至更小。另一项重大进展是 2014 年发明的 DiSPIM（ 双视角平面照明显微成像技术 ）（ Dual-view Plane Illumination Microscopy ）。在光片显微镜中，用于照亮图像的光必须与拍摄图像的相机保持垂直。最初，这意味着相机与光片必须是分开的装置。DiSPIM 显微镜使用两个相互垂直的镜头组（ two perpendicular lens assemblies ），每个组都配有一个光源和一个相机。这种方法将活样本图像捕捉的速度提高了一倍，并确保可以在所有三个维度中以相同分辨率重建图像。2015 年，哥伦比亚大学的一个团队开发了一种名为 SCAPE（ Swept, Confocally Aligned Planar Excitation，扫描共焦对准平面激发显微技术 ）的方法，它使用一束倾斜的光片，通过单一镜头组来扫描并成像样本。SCAPE 的速度甚至超过了早期的光片技术，使其在追踪快速的神经元活动时尤其有用（ particularly useful for tracking rapid neuronal activity ）。
另一项重大突破则来自显微镜观测对象的革新（ what the microscopes are looking at ）。我们前面讨论的所有方法都依赖于荧光报告分子（ fluorescent reporters ）——这是一类经过工程改造的蛋白质，在特定条件下（ 比如出现某种特定蛋白或特定基因表达时 ）会发出荧光。在我们这里，触发条件是钙离子。当一个神经元被激活时，钙离子会涌入细胞内部，因此钙离子通量成为神经活动的一个可靠代理信号。这里的关键突破，是由贾内利亚研究园区（ Janelia Research Campus ）的一个团队在 2013 到 2015 年间开发的 GCaMP6 系列报告蛋白（ the GCaMP6 family of reporters ）。这一代新的钙指示剂比之前版本更亮、更敏感，迅速成为活体神经回路成像的首选工具。虽然 GCaMP6 革新了基于钙的成像方式，但比它更精确的测量手段则可能来自直接响应电压变化的荧光报告分子。这类探针工具已经在较大型的生物中存在，并且正被积极开发用于秀丽隐杆线虫（ C. elegans ）的观察。
如今，将钙成像与 DiSPIM 和 SCAPE 等显微技术结合，我们已经能够实时观察整个秀丽隐杆线虫大脑中神经元的活动（ we can see how neurons behave throughout the entire C. elegans brain — in real time ）。接下来的挑战是：真的去做这件事（ The next challenge is to actually do it ）——而且要做大量实验。自 1986 年怀特（ White ）首创性的研究以来，我们对秀丽隐杆线虫连接组的理解已大幅提升。怀特的连接组来自五只线虫的数据拼凑（ White’s connectome was a mosaic of five individual worms ），然而不同个体中同一个神经元可能在体积、电荷储存能力等方面有所差异（ the same neuron in different animals might differ in size or capacity for electric charge ）。要全面理解线虫大脑在各种行为中的运作机制，我们需要采集数千个个体的神经活动数据。
而收集到这些数据之后，又该如何处理呢？这是另一个因机器学习的最新进展而变得可以大展身手的领域。
尽管生物复杂性极高，秀丽隐杆线虫的大脑仍只有 300 个神经元——相比当今最先进的大语言模型，这个数字非常小。通过符号回归（ symbolic regression ）这种机器学习方法，我们可以从观测到的神经活动数据中，推导出描述每一个神经元、每一条神经连接的关键参数，比如电容和突触强度。最终得到的方程，可能会与科学家们通过膜片钳实验手动构建的生物物理模型相似，但这里我们是直接从整个大脑的数据中反推出来的（ inferred directly from whole-brain data ）。
鱼、果蝇，以及长远目标
Fish, flies, and beyond
我并不是说构建一个准确的秀丽隐杆线虫（ C. elegans ）模拟会很容易。还有许多技术尚未涵盖的复杂因素需要考虑，比如突触外信号传导、特定神经元形态的作用（ from extra-synaptic signalling to the role of specific neuron morphology ）（ 更不用说神经元和突触会随着线虫生命周期发生变化这一事实了 ）。但我相信，凭借现代技术的飞速进步，我坚信这个目标终将实现。
若我们有朝一日想要模拟更复杂的生物（ 包括人类 ），这项研究更是必经之路。活体神经观测技术存在一个关键限制：穿透深度（ depth ）。光线在生物组织中的穿透极限目前约为750微米（ 略小于1毫米 ），这意味着我们现阶段想要构建一个准确的“全脑模拟”，只能研究厚度不超过 1 毫米的脑组织——也就是线虫、斑马鱼幼体和果蝇的大脑。通过研究这些小型生物，我们可以发展新的方法，使我们能够通过观察大脑结构及其他间接数据，来预测神经活动。这些技术将使我们能够模拟更复杂的大脑，包括那些我们无法直接成像其活动的大脑。
我的研究专注于创建一个有科学依据的秀丽隐杆线虫模拟，将新近发展出来的显微成像技术（ these recently developed microscopy ）、荧光报告分子技术（ fluorescent reporter ）和机器学习方法整合为一个连贯的流程和方法框架（ and machine learning methods into a cohesive pipeline and methodological framework ）。这个设想是：创建一个经过验证的模拟构建蓝图，今后可推广应用于更复杂的大脑（ to create a proven simulation creation blueprint that can then be applied to more complex brains ）。但即便只是成功地模拟出秀丽隐杆线虫本身，也已经是一项非凡的科学成就。更重要的是，它将帮助我们开启理解一个大脑的结构如何关联到其内部动态过程的大门（ to decipher how the structure of a brain relates to the dynamic processes unfolding within it ）。随着时间的推移，这种理解将为我们模拟更复杂的生物——最终包括人类——铺平道路。
前路漫漫，但此刻正是扬帆起航的最佳时机——以明确的阶段目标为航标，开启这段激动人心的科学远征。
原文链接：
https://asteriskmag.com/issues/09/we-can-must-and-will-simulate-nematode-brains
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