当前的 AI 辅助蛋白质设计主要依赖蛋白质序列和结构信息。然而，大量由人类整理的文本中蕴含了蛋白质功能的高层次知识，其在蛋白质设计中的应用尚未被探索。为弥补这一空白，研究人员提出了 ProteinDT——一个利用文本描述进行蛋白质设计的多模态框架。该框架包括三个步骤：ProteinCLAP（对齐文本与蛋白的表示）、表示生成器（由文本生成蛋白表示）以及序列解码器（将表示转化为蛋白序列）。研究人员构建了包含 44.1 万组文本-蛋白对的大规模数据集 SwissProtCLAP，并在三项挑战性任务中验证了 ProteinDT 的有效性：(1) 文本生成蛋白的准确率超过 90%；(2) 在 12 个零样本编辑任务中表现最佳；(3) 在 6 项蛋白性质预测中有 4 项取得领先表现。

近年来，机器学习在蛋白质发现中展现出巨大潜力，已被广泛应用于蛋白质工程、结构预测、结构重建和反向折叠等任务中。现有方法多聚焦于蛋白质序列和结构的内在属性建模。然而，在小分子药物发现中，结合结构信息与文本描述的多模态方法已取得显著成效，这也引发了一个问题：在蛋白质设计中引入文本描述是否同样有效？

为此，研究人员提出了ProteinDT，一个结合蛋白序列和文本描述的多模态蛋白质设计框架。ProteinDT 利用两个模态：蛋白质序列（反映其结构与功能）和文本描述（如 UniProt 中记录的蛋白功能、定位、参与过程等高阶知识）。两者分别承载生化组成信息与专家总结的知识，有望推动如零样本泛化等更具挑战性的设计任务。

具体而言，ProteinDT 包括三个关键步骤：

ProteinCLAP 模块：通过对比学习对齐蛋白序列与文本描述的表示空间，使用 SwissProtCLAP 数据集进行预训练，包含约 44.1 万组文本-蛋白对。

ProteinFacilitator 模块：从文本模态生成蛋白表示，采用高斯分布建模条件表示。

蛋白序列解码器：基于上述表示生成蛋白序列，结合自回归模型与扩散模型（ProteinDiff）提升生成质量。

研究人员验证了 ProteinDT 在三项任务中的有效性：

文本生成蛋白：从文本提示生成蛋白序列，准确率超过 90%；

零样本蛋白编辑：在 12 项编辑任务中（涵盖结构、稳定性和肽结合等），整体命中率表现最佳；

蛋白性质预测：相比六种主流蛋白表示方法，ProteinDT 在四项基准任务中表现领先。

研究人员基于 UniProt 构建了 SwissProtCLAP 数据集，包含 44.1 万对文本-蛋白序列对，涵盖 32.7 万基因和 1.3 万种生物。蛋白质模态采用 ProtBERT 获取序列表示，文本模态则使用 SciBERT 获取功能描述的语义表示。通过预训练，ProteinCLAP 实现了文本与蛋白序列表示的对齐，为多模态理解打下基础。

ProteinDT 支持从文本提示直接生成蛋白质序列。研究人员设计了两种策略：

无 Facilitator：直接使用文本表示生成序列；

有 Facilitator：通过 ProteinFacilitator 生成蛋白表示，再生成序列。

实验表明，有 Facilitator 模块显著提升性能，AR-Transformer 解码器表现最好，准确率超过 90%。相比基线模型（如 Galactica、ChatGPT），ProteinDT 展现出更强的生成能力。

ProteinDT 可在无额外训练的情况下，根据文本描述编辑给定蛋白序列。研究人员提出两种编辑方法：

潜表示插值：在文本和原始蛋白表示之间插值生成新表示；

潜表示优化：优化一个同时接近文本和蛋白表示的中间表示。

共设计了 12 项编辑任务，涵盖结构编辑、区域编辑、稳定性编辑和肽结合编辑等。结果显示，潜表示优化在多数任务中表现更优，尤其在稳定性任务中效果更为平衡。图示还展示了蛋白结构变化和结合能力的改善，进一步验证方法有效性。

为评估预训练得到的蛋白表示，研究人员在 6 个标准任务上进行了测试，包括二级结构预测、同源预测、接触预测、荧光强度与稳定性预测。

结果显示，ProteinCLAP 表示在结构相关任务中表现最佳，在同源性和稳定性任务中也稳居前三，仅在荧光任务中略逊一筹，显示其在蛋白功能建模上的鲁棒性与泛化能力。

本研究构建的文本-蛋白配对数据集 ProteinDT 共包含 44.1 万组数据，但相较于图文等领域，这一规模仍较小。若进一步引入实验解析的蛋白骨架结构，数据量将锐减至约 4.5 万对，成为该方向发展的瓶颈。

为缓解数据不足，研究人员采用了预训练模型作为解决方案。但未来也可探索如从生物医学论文中提取蛋白实体，通过命名实体识别与序列映射构建新型数据集。这种方法有望生成规模更大、内容更丰富的数据，但可能会牺牲文本质量与蛋白种类的多样性。

尽管文本提示具有高度灵活性，但生成的蛋白仍需进行功能验证。实验手段虽精确，但耗时且成本高。研究中，研究人员借助回归模型作为“代理评估器”模拟实验测试，这是当前强化学习任务中常用的策略。

然而，代理模型的准确性并不总是可靠。为增强评估的可信度，研究人员还引入了结构预测工具 ESMFold 和对接评估工具 GNINA。尽管初步结果令人鼓舞，未来仍需更多维度的验证来全面评估 ProteinDT 在不同编辑任务中的表现。

ProteinDT 的最终愿景，是在无需实验数据的情况下实现零样本蛋白工程。当前的深度学习方法虽能在特定蛋白功能上表现优异，但仍依赖高通量实验数据。传统方法即便能减少数据需求，也仍需要一定的功能特异性数据支持。

而 ProteinDT 提供了另一种可能 —— 通过挖掘文本描述中蕴含的丰富知识，构建跨模态模型，辅助蛋白质功能设计。这为未来无需实验数据、仅靠文本描述即可定制功能蛋白的设计路径奠定了基础。

整理 | WJM 

Liu, S., Li, Y., Li, Z. et al. A text-guided protein design framework. Nat Mach Intell (2025). 

https://doi.org/10.1038/s42256-025-01011-z