刘雅坤 2025-03-04 09:00 北京
癌症就像一座坚固的堡垒，传统治疗方法，比如化疗和放疗，就像是用大炮轰击堡垒，虽然能攻击肿瘤，但正常组织也会受到严重伤害。
癌症就像一座坚固的堡垒，传统治疗方法，比如化疗和放疗，就像是用大炮轰击堡垒，虽然能攻击肿瘤，但正常组织也会受到严重伤害。
肿瘤和细菌之间存在一种特殊的相互作用机制：这些看不见的“微型特工”和肿瘤细胞之间似乎用一种神秘的“对话机制”交流。它们就像电影《无间道》里狡猾又聪明的卧底，既能以“自己人”的身份潜入肿瘤内部，躲过免疫系统的追捕，同时唤醒身体里沉睡的“抗癌特种兵”精准打击肿瘤，还可以让正常组织毫发无损。也就是说，细菌通过某些“伪装”完成了“似乎不可能完成的任务”，同时实现了安全、有效和精准攻击。
（来源：MIT Technology Review）
就在最近，中国科学院深圳先进技术研究院和上海营养与健康研究所的联合团队首次破解了细菌与肿瘤之间交流的“摩斯密码”，揭示了细菌与肿瘤微环境相互作用的关键机制。不仅填补了细菌治疗肿瘤领域的理论空白，更有望推动癌症治疗进入一个全新的“精准狙击”时代——通过借用细菌的智慧，攻破癌症的铜墙铁壁！
近日，相关论文以《利用 IL-10R 迟滞效应实现细菌逃避吞噬和再激活抗肿瘤免疫的细菌免疫治疗》（Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization）为题发表在 Cell[1]。
深圳先进院前博士后常志广、郭旋、研究员李雪飞、博士后臧中盛，以及上海营养研究所王艳博士是共同第一作者，深圳先进院刘陈立研究员和上海营养所肖意传研究员担任共同通讯作者。该项研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院、深圳市等科研项目的资助。
图丨相关论文（来源：Cell）
破解“摩斯密码”：细菌在肿瘤微环境中巧妙利用“三重奏”
细菌治疗肿瘤并不是一个新概念。早在一百多年前，人们就发现某些细菌能够抑制肿瘤生长。但由于细菌本身具有致病性，可能引发严重的感染，这种方法一直未能广泛应用。
直到近年来，随着基因工程和合成生物学的快速发展，科学家们开始重新审视细菌疗法的潜力，并利用基因编辑技术对细菌进行改造，以增强其在肿瘤治疗中的作用。
以往的研究大多数集中在通过基因改造赋予细菌更强大的功能，类似于为士兵更换更先进的“武器装备”。然而，本研究的策略则是直接破译肿瘤与细菌之间的“摩斯密码”，从而实现“知己知彼，百战不殆”。
研究团队经历 8 年攻关，运用合成生物技术，对沙门氏菌进行理性设计和改造，构建出了一种新型细菌（Designer Bacteria），让它们仅在肿瘤内部生长，并且只能在肿瘤内部制造和释放药物。
研究人员首次发现，肿瘤在逃避免疫系统攻击过程中，无意间留下一个“后门”，其初衷是肿瘤为了逃避免疫监视，而细菌却逆向利用了这个关键且具有普适性的机制，实现了安全、有效和精准攻击。
值得关注的是，此前领域内并不知晓这个“后门”机制的存在，正是找到这个“后门”，他们揭示了其背后的分子生物学机制，为理解肿瘤与细菌相互作用提供了新的视角。
（来源：Cell）
那么，这种细菌与肿瘤微环境相互作用的关键机制具体是如何发挥作用的？
研究团队表示：“这种机制非常神奇。我们发现，改造后的沙门氏菌在肿瘤组织里变成了‘特工’，能同时实现三种效果：一是能激活巨噬细胞，让它产生大量白介素-10（interleukin-10，IL-10）；二是 IL-10 能唤醒疲惫的 CD8+ T 细胞去精准攻击肿瘤；三是 IL-10 能保护细菌不被中性粒细胞消灭。”
原来，细菌和肿瘤之间“对话机制”的秘密就在于，细菌巧妙地利用了“三重奏”。
“一重奏”定身术：躲避免疫系统清除。
细菌通过 IL-10 信号通路，让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的 IL-10 作为“烟雾弹”，让本应清除细菌的中性粒细胞进入“定身状态”。中性粒细胞的主要功能是清除细菌，但细菌利用这一机制成功抑制了中性粒细胞的活动，通过改变中性粒细胞的运动能力避免了被快速清除，从而在肿瘤核心区建立“根据地”。
“二重奏”搬救兵：用“摩斯密码”激活沉睡的“抗癌特种兵”。
细菌潜入肿瘤后，通过刺激肿瘤内的巨噬细胞释放大量 IL-10 信号，触发了抗肿瘤免疫反应。这如同“摩斯密码”，利用了肿瘤内独特的微环境，通过免疫细胞共有/普适的 IL-10 受体迟滞效应（Hysteresis，类似“记忆开关”），持续激活肿瘤内处于衰竭状态的 CD8+ T 细胞。这些沉睡的“抗癌特种兵”被唤醒后，“满血复活”地对肿瘤发起猛烈攻击。
“三重奏”护安全：具有差异性的“迟滞效应”，为正常组织保障安全。
研究人员发现免疫细胞存在“迟滞效应”，它们在肿瘤组织中 IL-10 受体水平高，而在正常组织中 IL-10 受体水平低。也就是说，细菌和肿瘤对话的这种“摩斯密码”具有时空精准性，它能确保攻击仅针对肿瘤，而正常组织由于听不见“摩斯密码”，这种杀伤肿瘤对其并不起作用。这种差异使得细菌治疗能够精准作用于肿瘤，而不影响正常组织，从而确保了治疗的安全性。
研究团队表示：“基于对这种迟滞效应的理解，我们可以利用定量合成生物学的方法，进一步优化和改造我们的系统。这种方法有望帮助设计出毒性更低、效果更好的抗肿瘤细菌或其他抗肿瘤物质。”
（来源：Cell）
值得关注的是，相较于传统疗法，这种细菌免疫疗法展现出独特的优势：单次注射即可在肿瘤内持续作战几周，在结肠癌、黑色素瘤等 8 种小鼠肿瘤模型中实现完全消退，转移灶清除率达 92%，并且人类肿瘤样本中的免疫细胞也高表达 IL-10 受体，初步展现出 IL-10 受体迟滞效应的普适性；治疗后机体形成“生物疫苗”效应，对同种肿瘤的复发抵抗力提升了 80%。
有望推动癌症治疗进入“精准时代”
本次研究的突破性意义在于，不仅揭示了细菌抗肿瘤的关键机制，还为开发新型细菌药物提供了科学依据。
例如，通过检测分子分型（肿瘤组织中 IL-10 受体的表达水平），医生可以精准筛选出适合接受细菌治疗的患者，从而实现个性化治疗和精准医疗。同时，这种细菌成为一个绝佳的递送载体和细胞工厂，让不同的药物可以在肿瘤内部现场生产和释放，为患者带来新的希望。
研究人员还指出，细菌进入肿瘤后，需要利用肿瘤微环境来产生 IL-10。在了解肿瘤和细胞“对话机制”的前提下，可通过改造细菌使其主动分泌 IL-10，从而为肿瘤微环境提前创造条件，而不依赖于机体本身的免疫细胞。这种策略不仅解决了部分患者体内缺乏相关蛋白的问题，还进一步拓展了这种疗法的适用范围。
（来源：Cell）
基于这些发现，该研究为未来开发新一代细菌药物提供了理论支持。例如，可以根据肿瘤的具体特征，定制化设计携带特定细胞因子的细菌，进而提高治疗效果。
另一方面，现有放化疗具有一定局限性，尤其是老年人对放化疗的耐受性很差。尽管 PD-1 和 PD-L1 抗体等免疫疗法为肿瘤治疗带来了新希望，但这些疗法也并非对所有患者都有效。
未来，细菌免疫疗法有望为肿瘤患者提供一种新的、无创的、低廉的治疗选择。该进展标志着细菌免疫疗法从经验性探索迈向理性设计的新阶段，为实体瘤治疗提供了兼具靶向性、适应性和可控性的新范式。
目前，该团队正在逐步扩大动物模型范围，希望通过进一步的研究，揭示更多关于肿瘤微环境中免疫细胞与细菌治疗之间关系的机制，并探索基于细菌的特异性靶向干预策略，以更好地应对恶性肿瘤患者的治疗需求。
更令人振奋的是，这项研究的成果已经获得了制药公司的投资，正在向临床试验推进。下一步他们计划通过大规模组织分析，深入探索相关科学问题背后的机制，破解更多的肿瘤与细菌之间的“摩斯密码”。
（来源：MIT Technology Review）
“只有理解了细菌是如何与肿瘤相互作用的机制，我们才能进一步研究如何干扰或调控这些‘对话’，从而开发出更有效、更安全的肿瘤治疗方法。”研究人员说。
这项研究通过对沙门氏菌改造揭示了细菌抗肿瘤的一种关键机制，就像破译了肿瘤与免疫系统的“摩斯密码”，让原本用于自保的肿瘤防御机制，反过来成为攻破癌症堡垒的突破口。
其不仅为实体瘤治疗提供了合成生物学理性设计的新范式，也对未来研究大肠杆菌或益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）等其他细菌的抗肿瘤机制探索提供了思路。随着临床转化加速推进和破解更多的“摩斯密码”，细菌免疫疗法或将开启精准抗癌的新纪元。
参考资料：
1.Zhiguang Chang, Xuan Guo, Xuefei Li, Yan Wang, Zhongsheng Zang, Siyu Pei, Weiqi Lu, Yang Li, Jian-Dong Huang, Yichuan Xiao，Chenli Liu. Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. Cell 188:1-16 (2025). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002
运营/排版：何晨龙、刘雅坤
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