《自然》：疫苗技术有多项新突破

2025-02-17 08:01 北京

晚期肾癌新希望与无针疫苗新探索

作为疾病预防的重要手段，疫苗通过刺激免疫系统产生抗体和记忆细胞，让记忆细胞持续应答，预防未来感染、减少重症风险，并增强整体免疫力。所以，医学界关于疫苗技术的创新研究从未停止，它们不断为人类健康带来新的希望。

近期，《自然》杂志连续发表具有突破性的疫苗研究成果，引发了广泛关注。一方面，个性化肿瘤疫苗在晚期肾癌患者中成功引发了强烈的免疫应答，为高复发风险的癌症患者带来了新的治疗曙光；另一方面，一种生活在人类皮肤上的细菌——表皮葡萄球菌，被科学家们巧妙利用，有望推动无针疫苗的研发，为传统疫苗接种方式带来变革。

个性化肿瘤疫苗，晚期肾癌患者的新希望

图源：pexels-karolina

“手术切除肿瘤”是治疗肾癌的一种标准治疗方法，但是术后复发癌症的风险依然居高不下。遗憾的是，医学界一直未能找到有效的方法来降低术后的复发率并显著延长患者的生存期。

现在，一项新发表在《自然》杂志的研究表明，一种个性化抗肿瘤疫苗，成功在9名III期和IV期肾癌患者身上引发了强烈的免疫应答，为高复发风险患者带来了新的治疗希望。

这种疫苗旨在训练人体免疫系统识别并消灭癌细胞，通常在手术后接种，帮助清除残留的肿瘤细胞。截至数据收集结束时，所有9名患者在术后平均40个月内均未出现癌症复发，显示出显著的早期疗效。

这项I期临床试验规模较小，研究对象为9名患有透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的患者。透明细胞肾细胞癌是最常见的肾癌类型，对于III期和IV期患者，标准治疗方案通常是手术切除肿瘤，术后辅以帕博利珠单抗（pembrolizumab）——一种免疫检查点抑制剂，以激活免疫系统，降低复发风险。然而，约三分之二的患者仍然会经历癌症复发，尤其是对于III期或IV期的晚期患者来说，复发风险很高，使得可用的治疗选择极为有限。

在本次研究中，9名患者中有2名患者患有转移性疾病，7名患者患有晚期、高分级疾病。研究人员从每位患者的肾肿瘤组织中提取了特定的微小突变蛋白片段，这些特征分子被称为新抗原（neoantigen）。新抗原是癌症的独特分子标志，具有高度特异性，且不存在于正常细胞中，是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要靶点。

此外，研究人员还利用预测算法，筛选出最有可能引发免疫应答的新抗原，并据此制备疫苗。因此，这些疫苗是根据每位患者的肿瘤特征量身定制的，利用肿瘤的遗传物质训练免疫系统识别并清除癌细胞。

在试验过程中，这9名患者均在术后均接受了个性化癌症疫苗治疗，其中5人还联合使用了免疫疗法药物伊匹木单抗（ipilimumab）。他们会先接受一系列的初始剂量的注射，随后还会接种两次加强剂量。

在经过一系列的注射后，患者们均未观察到严重的不良反应。研究人员表示，这种疫苗通过靶向新抗原，能够引导免疫系统精准攻击癌细胞，从而能提高疗效并减少对正常细胞的免疫毒性。

一系列分析表明，疫苗在三周内成功诱导了免疫反应，疫苗特异性T细胞数量平均增加了166倍，且这些保护性T细胞在体内维持高水平长达三年。此外，实验室研究显示，疫苗诱导的T细胞对患者自身的肿瘤细胞具有显著活性。

这样的研究结果令人振奋。八年前，当研究团队启动这项研究时，尚不确定这种方法是否适用于肾癌。此前，类似方法在黑色素瘤中已显示出潜力，部分原因在于黑色素瘤具有较多的突变负担，能够产生更多新抗原。然而，肾癌的突变负担较少，可供疫苗靶向的新抗原也相对有限。

现在，新的研究结果显示，与疫苗相关的新T细胞克隆在短时间内迅速扩增，并展现出强大且持久的免疫应答。这一发现表明，即便在突变负担较低的肿瘤中，个性化新抗原疫苗仍能成功诱导强烈的免疫反应。

研究人员指出，尽管这些结果仍需在更大规模的研究中进一步验证，但他们认为这些早期数据已带来极大希望，表明抗肿瘤疫苗有望成为高复发风险肾癌患者的一种可行治疗方案。

表皮葡萄球菌或将推动无针疫苗的研发

图源：pexels-sharefaith

对于微生物来说，健康的人类皮肤并不是一个理想的生存场所——皮肤对于大多数单细胞生物来说过于干燥，且“太咸”了，也没有太多可以供它们“摄取”的东西。

然而，仍有一些顽强的微生物能够适应这种环境，并将皮肤作为它们的家园，其中之一便是表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）。这些通常无害的细菌几乎存在于每个人的每个毛囊中。近年来，科学家们逐渐意识到，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比预期的要强烈得多。

最近，在两篇发表于《自然》杂志的研究中，研究人员对这种细菌进行了“驯化”。他们发现皮肤不仅仅是一个被动屏障，而且还可以产生自身的抗体来抵抗感染。这一发现为开发可用于皮肤的无针疫苗带来了可能。

在最初的实验中，研究人员将棉签浸入一个含有表皮葡萄球菌的小瓶中，再将棉签轻轻擦拭一只普通小鼠的头部。小鼠没有经历任何剃毛、冲洗或皮毛清洗等步骤。然后，他们将小鼠放回笼中，并在接下来的六周内，在固定时间点对其进行抽血检验，查看这只小鼠的免疫系统是否产生了任何与表皮葡萄球菌结合的抗体。

实验结果显示，小鼠对表皮葡萄球菌的抗体应答“令人震惊”。这些抗体的浓度水平缓慢升高，随后继续增加，并在六周后达到一个比接种了普通疫苗更高的水平。之后，这一浓度便一直维持在这样的高水平。这意味着，小鼠仿佛接种了疫苗一样，它们的抗体应答与针对病原体产生的反应同样强烈且具备特异性。

研究人员发现，这种现象似乎也自然地发生在人类身上。通过检测从献血者获取的血液样本，他们发现人类针对表皮葡萄球菌的抗体循环水平，与接种疫苗后产生的抗体水平同样高。而且，针对表皮葡萄球菌的抗体应答，可以在问题出现之前就“先发制人”，使得免疫系统可以在必要时（比如皮肤破损）迅速做出反应。

那么，是否有可能将表皮葡萄球菌引发的免疫应答，转而针对病原体，进而开发一种新型疫苗呢？

在第二项研究中，研究人员了解到，表皮葡萄球菌中最能触发强烈免疫应答的部分是一种名为Aap的蛋白质——这种巨大的树状结构从细菌的细胞壁中伸出来，其大小是普通蛋白质的五倍。

研究人员认为，Aap可能会将其最外层的一些部分暴露给免疫应答的岗哨细胞，这些细胞会定期爬过皮肤，对毛囊进行采样，从Aap的“枝叶”上抓取一些片段，然后将它们带回内部，向负责针对该物质产生适当抗体应答的其他免疫细胞进行展示。Aap不仅会引发血源性抗体（IgG）的激增，还会引起被称为IgA的其他抗体的激增，这些抗体位于我们鼻孔和肺部的黏膜层。在小鼠鼻孔中，研究人员观察到了IgA的激增。

在确定了Aap是抗体的主要目标后，研究人员找到了一种让它发挥作用的方法。他们用编码破伤风毒素的基因片段，替换了编码通常会在Aap的“枝叶”中显示的部分的基因片段——这个片段是一个剧毒细菌蛋白的无害部分。那么，小鼠的免疫系统会“看到”这个片段，并对其产生特异性抗体应答吗？

研究人员重复了“浸入”和“擦拭”棉签的实验。这次，他们使用的要么是普通的表皮葡萄球菌，要么是经过了生物工程修饰的编码了破伤风毒素片段的表皮葡萄球菌。

在六周内，他们观察到，用经过了修饰的表皮葡萄球菌擦拭的小鼠体内产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员向小鼠注射致死剂量的破伤风毒素时，擦拭了普通表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡；而擦拭了经过修饰版的表皮葡萄球菌的小鼠没有出现任何症状。

在一项类似的实验中，研究人员将白喉毒素的基因插入Aap中，同样诱导了针对白喉毒素的大量抗体。

这些发现表明，表皮葡萄球菌能引发一种类似于传统疫苗的抗体应答。也就是说，研究人员一步一步地将表皮葡萄球菌变成了一种“即插即用”的、可局部应用的活疫苗。

接下来，研究人员计划在猴子身上验证它的有效性。如果一切顺利，他们预计这种疫苗接种方法将在两三年内进入临床试验。

大多数疫苗都含有刺激炎症应答的成分，让接种后的人感觉不舒服。但表皮葡萄球菌不会引发这些反应。因此，一旦试验成功，将意味着我们将拥有一种无针疫苗——它完全无痛，不会引发发烧、肿胀、发红或手臂酸痛，而且也无需排长队去接种。

本文经授权转载自微信公众号「原理」（ID：principia1687）

#参考来源：

https://hms.harvard.edu/news/kidney-cancer-vaccine-shows-promise-early-trial

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2025/cancer-vaccine-shows-promise-for-patients-with-stage-iii-and-iv-kidney-cancer

https://www.nature.com/articles/d41586-025-00308-8