提到免疫系统时，你脑海中会浮现出怎样的角色？是在当下流感高发季，帮助抵抗病毒感染的健康守卫者，还是抗肿瘤反应中奋力清除癌细胞的先锋军？无论哪一种，都代表了免疫系统的经典功能——抗感染和清除异常细胞。

而对于身体的血糖调节功能，过往大多数研究都认为它与胰岛素、胰高血糖素有关。前者负责在进食之后降低血糖水平，后者则在禁食等阶段促进肝糖原的分解，提升血糖水平。但最近，《科学》杂志的一篇新论文可能将打破这类固有印象。

来自葡萄牙与瑞士的联合研究团队首次发现，免疫系统会在个体能量水平较低时触发血糖调节功能，介导神经系统与激素之间的联系。其中，2型固有淋巴细胞在稳定血糖中必不可少，它们能够前往胰脏发出“能量不够“的信号，促进胰高血糖素的分泌。这些发现不仅更新了免疫系统与血糖调节的关系，还为糖尿病、肥胖等代谢疾病的治疗提供了全新思路。

论文的通讯作者是葡萄牙Champalimaud Research的Henrique Veiga-Fernandes研究员。在他看来，过去几十年来，免疫学研究重点关注了免疫机制与感染方面。但在近些年的研究中，他与同事逐渐发现了不一样的现象：比如大脑-免疫的相互作用会帮助调节脂肪代谢；肠道免疫细胞与微生物可以影响小肠的营养吸收。这也让他们更加好奇，免疫系统是否同样参与了个体的能量调节过程？

为此，研究者构建了具有不同淋巴细胞缺陷的特殊小鼠模型，部分仅具有适应性免疫缺陷，部分则会同时缺失适应性和固有免疫。在连续长时间的禁食条件下，野生型小鼠的胰腺会产生胰高血糖素来促进肝糖原分解，维持血糖平衡。对于仅缺乏适应性免疫的小鼠，它们同样可以在禁食期间主动提升血糖水平。

然而，如果小鼠进一步具有固有免疫缺陷，它们的血糖水平会在禁食期间持续下降。除了胰高血糖素不会升高，小鼠肝脏中与糖异生相关的基因也异常“平静”，这表明它们的血糖平衡机制被打破了。

▲免疫细胞会转移到胰腺中刺激胰高血糖素产生（图片来源：Immunophysiology Lab，Champalimaud Foundation）

了解到这一点后，研究者反过头来检测了野生型小鼠胰腺中固有免疫系统的变化。当野生型小鼠进入禁食状态后，与其他固有淋巴细胞相比，胰腺中的ILC2数量有着明显上升。而如果将ILC2移植到固有免疫缺陷小鼠体内，小鼠又重新恢复了禁食期间的血糖平衡能力。毫无疑问，ILC2就是提升血糖水平的关键因素。但它们究竟是怎样参与到免疫机制之外的代谢调控中的呢？

作者设法对小鼠的ILC2进行了荧光标记，结果意外显示肠道中的ILC2会在禁食期间逐渐朝胰腺转移，而不是去往糖异生发生的肝脏。“这告诉我们，重要的事情发生在肠道与胰腺之间，”Henrique Veiga-Fernandes研究员表示。分析显示，ILC2并不直接促进糖原分解，而是到达胰腺后分泌一些细胞因子来刺激胰高血糖素的产生。

▲小肠周围的神经元会刺激ILC2转移到胰腺，刺激胰高血糖素分泌从而促进肝糖原分解（图片来源：参考资料[1]）

研究者指出，ILC2的这种行为并非自发产生，而是受到了神经系统的精密调控。大脑与肠道会通过肠-脑轴紧密相连，其中肠道神经系统的神经元会释放与ILC2结合的信号分子。只有当信号分子结合后，ILC2才会启动迁徙。在这一过程中，ILC2参与肠道位置固定的基因会受到抑制。这些发现代表着一条全新的神经-免疫-激素调控回路，大脑除了直接刺激胰腺，还能通过免疫系统间接维持血糖平衡。

这些发现也将为糖尿病治疗带来新的可能：当大脑与胰腺的直接刺激失效时，或许可以让免疫细胞充当两者之间的信使，重启血糖调控机制。这对于肥胖、代谢综合征等其他疾病的患者可能同样有潜在应用价值。