结核病是一种历史悠久的疾病，在距今9000多年的古人遗骸上，科学家们已经发现了结核病感染的痕迹。在人类的历史记录中，这种由结核分枝杆菌引起的传染病更是挥之不去的阴霾。

伴随着针对结核病的抗生素和化疗方案的出现，以及卡介苗100年来的保护，结核病似乎正在逐渐远离我们的生活。但在全球范围内，结核病仍是威胁人类健康的重大隐患。根据世界卫生组织发布的报告，2023年全球有820万人新确诊为结核病，125万人死于结核病感染。结核病至今仍是全球死亡人数最多的传染病。

其中，日益严峻的细菌耐药性给结核病的治疗带来了严峻挑战。以2020年为例，耐药结核病的治疗成功率仅有63%；另一方面，此前接受过治疗的结核病患者中，有17%产生了耐药性。因此，开发新型结核病药物对于缩短治疗时间、降低死亡率以及延缓耐药结核病的进展都有着重要意义。

对于包括结核分枝杆菌在内的细菌来说，肌苷-5'-单磷酸脱氢酶是一种在生长过程中至关重要的成分。鸟嘌呤核苷酸是构成核糖核苷酸的4种核苷酸之一，也是翻译、信号转导和细胞分裂等关键过程的调节者。而合成鸟嘌呤核苷酸的限速因素，正是GuaB。GuaB催化了底物的氧化，由此开启鸟嘌呤核苷酸的从头生物合成。

因此，细菌的正常生长少不了GuaB的参与。换个角度，如果能抑制细胞中的GuaB，是不是就能限制致病细菌的生长？

在已有的研究中，学术界与产业界已经鉴定出了多个具有抗结核分枝杆菌活性的GuaB抑制剂骨架。不过，受限于最低抑菌浓度和代谢负担，这些结构在动物模型中的应用受到了阻碍。

近期，在一项发表于Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters的研究中，基因泰克研究团队领衔开发了一种具有良好安全性和药物代谢动力学特征的二氢恶嗪喹啉酮GuaB抑制剂。论文指出，经过进一步优化，这类抑制剂有望与现有疗法相结合，帮助开发新型结核病治疗方案。

优化起点：新型GuaB抑制剂

这项研究的起点，要从2024年8月基因泰克团队领衔发表的另一项研究说起。在这篇发表于mBio期刊的论文里，研究团队的目标是筛选出能够对抗一种多重耐药细菌——鲍曼不动杆菌感染的小分子GuaB抑制剂。

在证实了GuaB对鲍曼不动杆菌生长的必要性后，研究团队基于已经解析出的不同细菌的GuaB晶体结构，进行了化合物骨架的从头设计，鉴定出3种对广泛细菌类型具有活性的化合物。

在进一步的探索中，其中两种GuaB抑制剂不仅展现出了良好的选择性与低细胞毒性，还在中性粒细胞减少的大腿感染小鼠模型中，有效降低了大腿肌肉的鲍曼不动杆菌数量，展现出剂量依赖性的杀菌功效。再加上靶向自发耐药频率低的优势，这些新型GuaB抑制剂成为具有治疗潜力的先导化合物。

值得一提的是，该团队近期的另一项研究发现，GuaB抑制剂对鲍曼不动杆菌和大肠杆菌这两种细菌有着不同的杀菌动力学。相比于其他类型的抗生素，当GuaB抑制剂存在时，细菌表现出了不同的形态特征。这些结果反映出GuaB抑制剂的全新作用机制，也强调了基于GuaB抑制剂开发新型抗生素的潜力。

而将mBio论文的发现与结核病联系在一起的，是对这些先导化合物的进一步分析结果。基因泰克的研究人员发现，化合物G1除了抑制鲍曼不动杆菌，还对结核分歧杆菌具有强效活性。

这样的发现让研究人员意识到，这种全新的GuaB抑制剂还有更广泛的应用前景。由于G1本身的代谢稳定性较差，为了设计有效的候选药物，还需要从结构出发进行优化，提高化合物的代谢稳定性与效力。

合成稳定、安全的理想骨架

G1的分子结构如下图所示。在构效关系研究中，研究团队首先对其中的潜在代谢薄弱环节——连接子的酰胺“动刀”。他们用吡啶环代替酰胺，得到的化合物1增强了对结核分歧杆菌的效力，不过代谢不稳定的问题仍然存在，此外还有药物相互作用风险。因此，研究团队以此为新的起点，来寻找提高代谢稳定性，同时减轻药物相互作用的优化策略。

▲G1化合物的分子结构（图片来源：参考资料[1]）

根据代谢物鉴定分析结果，此时分子的二氢吡喃喹啉头部基团成为了主要的代谢软点，下一步优化的目标自然也锁定在这里。经过一系列改造，研究发现头部基团改为二氢恶嗪喹啉酮的化合物在保持较高效力的同时，在人类肝细胞中更加稳定，代表药物相互作用风险的指标也有所改善。

在化合物7的基础上，研究团队对分子的连接子与氯吡啶尾部基团进行了进一步优化，由此得到的化合物15不仅保留了对结核分歧杆菌的良好活性，更重要的是在药理学体外安全性试验中表现稳定。在接下来的小鼠体内药代动力学研究中，化合物15表现出了中等稳定性与适中的清除率。此外，化合物15还拥有对细菌GuaB的高度选择性，对人类肝细胞未表现出细胞毒性。

▲研究将化合物2优化为代谢稳定性更强、药物相互作用风险更低的化合物15（图片来源：参考资料[1]）

综合这些实验，化合物15表现出了出色的安全性、低药物相互作用风险、中等的小鼠体内清除率以及较低的预测人体清除率。不过，由于其口服生物利用度不足，因此仍需进一步的优化。此外，研究还提出了化合物15的合成步骤。

▲化合物15的合成步骤（图片来源：参考资料[1]）

论文指出，二氢恶嗪喹啉酮代表了进一步优化先导化合物的理想骨架。经过进一步的优化改造，基于该结构将有望开发出治疗结核病的新型药物，为结核病的耐药性难题作出新的贡献。

文中相关论文的研究机构包括：基因泰克、药明康德。